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2020年6月5日，傳奇生物在納斯達(dá)克上市，股票代碼NASDAQ: LEGN，每股ADS定價23美元，普通股：ADS的比例為2：1，預(yù)計融資約4.238億美元。上市當(dāng)日，股票上漲60%左右，收盤價37美元。
2020年7月10日-11日，傳奇生物CSO范曉虎博士，將出席同寫意第二屆前沿技術(shù)大會 ，并作為嘉賓參加“如何站在前沿技術(shù)的風(fēng)口開發(fā)新藥 ”（主論壇） 及“CAR-T中國產(chǎn)業(yè)化論道 “（分會三） 的圓桌討論，敬請期待！ 傳奇生物成為中國CART細(xì)胞治療公司第一家上市公司。有點(diǎn)出乎意料，本來市場等著藥明巨諾、復(fù)星凱特這些公司先完成IPO，沒想到傳奇成為了IPO“傳奇”。 根據(jù)公告，傳奇上市的時間表很快。從3月9日交表到6月5日掛牌上市，不到3個月時間，可謂神速。 2020年3月9日，傳奇生物公告已經(jīng)向SEC秘密提交IPO文件F-1。 2020年4月1日，傳奇生物公告完成A輪優(yōu)先股融資，融資額1.505億美元，投資機(jī)構(gòu)為 Hudson Bay Capital Management LP, Johnson & Johnson Innovation - JJDC, Inc., Lilly Asia Ventures, Vivo Capital, RA Capital Management和其他知名機(jī)構(gòu)?？紤]到公司馬上上市，A輪也可以認(rèn)為是pre-IPO。如今的資本市場，叫什么輪次已經(jīng)沒那么重要了。 2020年6月5日，完成定價，上市發(fā)行，Morgan Stanley, J.P. Morgan和Jefferies 擔(dān)任聯(lián)合book-running managers。 2020年6月9日，完成上市發(fā)行IPO。 那么傳奇生物為什么能成為國內(nèi)CART第一個IPO的公司？為何選擇美股而沒有選擇港股18A？ 傳奇成為中國CART第一家上市公司原因 首先，公司發(fā)展策略清晰、臨床進(jìn)展不錯，后續(xù)詳解。如果公司質(zhì)量不好，大摩也不會出手做book runner，大牌機(jī)構(gòu)也不會搶著在IPO前突擊入股。 其次，選擇美股而沒有選擇港股。市場傳言藥明巨諾已經(jīng)聯(lián)系港交所上市，如果傳奇再選擇港股，容易撞車。 并且，傳奇聲稱總部是美國新澤西，是美國公司。還有強(qiáng)生的大力支持，新入職的CFO是美林知名生物分析師黃穎。是華爾街喜歡的profile。 從CDE的臨床試驗數(shù)據(jù)可以看到，國內(nèi)大部分公司做的還是CD19為靶點(diǎn)的CART，南京傳奇選擇的是BCMA靶點(diǎn)。盡管復(fù)星凱特的國內(nèi)臨床試驗進(jìn)展最快，但是IPO速度南京傳奇成了第一。
傳奇生物快速發(fā)展原因 根據(jù)招股書披露，傳奇生物成立于2015年，概念形成2014年，從港股上市公司金斯瑞Gen分拆spin-off。 第一，選取了BCMA靶點(diǎn)，而非擁擠的CD19靶點(diǎn)。在國內(nèi)選擇CD19的好處顯而易見，國外諾華和kite凱特已經(jīng)于2017年拿到了FDA批準(zhǔn)，有國外的成功批準(zhǔn)在國內(nèi)批會更好通過，畢竟T細(xì)胞治療這么先進(jìn)的治療方式門檻高、風(fēng)險高。 為了快速拿到國內(nèi)第一個證，聰明的創(chuàng)業(yè)者和投資人們都在想策略。藥明第一家與國外公司合作，選擇了當(dāng)時風(fēng)頭正盛的Juno合資成立藥明巨諾，復(fù)星緊隨其后選擇與kite合作成立復(fù)星凱特。沒想到Juno雖然最早做臨床試驗但一直沒有拿到證，反倒是諾華拿到了第一個證、kite拿到了第二個證，復(fù)星凱特由此反超。 根據(jù)復(fù)星披露，復(fù)星凱特從Kite Pharma引進(jìn)、獲得在中國大陸、香港特別行政區(qū)和澳門特別行政區(qū)的技術(shù)及商業(yè)化權(quán)利，截至 2020 年 1 月，復(fù)星凱特對該產(chǎn)品累計研發(fā)投入約為人民幣 47,400 萬元（含專利和技術(shù)許可費(fèi)用，未經(jīng)審計）。 BCMA目前全球還沒有拿到證的。進(jìn)展快的是納斯達(dá)克上市公司Bluebird，BCMA多發(fā)性骨髓瘤臨床已到3期。
南京傳奇選擇了BCMA，細(xì)分靶點(diǎn)進(jìn)展是國內(nèi)最快的，這就是策略選擇智慧。如果加上強(qiáng)生合作支持，說不定可能趕超Bluebird。 第二，與Jassen楊森（強(qiáng)生）強(qiáng)力合作。2017年12月，傳奇與楊森就LCAR-B38M/JNJ-4528簽訂全球開發(fā)和商業(yè)合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議：
傳奇由此得到的收益包括：
其中，1.1億美元四個階段的收入主要來自以下四個里程碑，2018年12月收到2500萬、2019年6月收到3000萬、2020年1月收到3000萬，分別對應(yīng)臨床試驗的病例數(shù)，2019年6月收到2500萬、對應(yīng)ORR至少50%的臨床數(shù)據(jù)。 未來11.15億美元收入對應(yīng)1.05億美元未來開發(fā)里程碑、8億美元監(jiān)管批準(zhǔn)、2.1億美元銷售里程碑。 與藥明、復(fù)星需要支付國外公司license fee相反，傳奇與強(qiáng)生的合作是大廠支持傳奇創(chuàng)業(yè)，目前已經(jīng)收到4.6億美元，未來還可能收到12.4億美元，共計17億美元。不失為一種聰明策略。當(dāng)然，有人會覺得把大中華區(qū)外的市場交給大廠有點(diǎn)可惜，決策選擇總是有得有失，看怎么想。大廠的經(jīng)驗除了資金實力強(qiáng)，在臨床試驗方面相當(dāng)有經(jīng)驗，那可是一個個blockbuster藥拼出來的know-how經(jīng)驗。 以CD19的CART臨床試驗為例，Juno因中間臨床試驗出問題受到了很大影響，反倒是諾華因為臨床試驗經(jīng)驗豐富后來居上，第一個拿到了FDA批準(zhǔn)，這就是大廠的能力和經(jīng)驗所在。 與強(qiáng)生合作后，傳奇的臨床試驗確實進(jìn)展快速。目前的pipeline進(jìn)展如下。國外試驗進(jìn)展速度快于國內(nèi)試驗。這也是公司選擇美股上市的原因之一，可以直接與Bluebird比較。
2019年12月，公司發(fā)布來自國內(nèi)4個臨床試驗中心、74個病人的數(shù)據(jù)，平均25-26個月的follow-up, ORR（overall response rate）比例80%，CR（complete response）比例74-82%，mOS（median overall survival）36.1月。美國、日本已經(jīng)完成Phase 2入組。Phase 1b的所有29個病人ORR為100%（這數(shù)據(jù)也太漂亮了）。 到2020年4月，29個病人中的25個，也就是86%為sCR（stringent complete response）, median follow-up為11.5月。公司預(yù)計2020年年中得到phase 2數(shù)據(jù)，同時將向FDA申請BLA (Biologicals License Application）, 向EMA申請MAA（market authorization application）。 2019年底，公司有650人，105位有PhD或者M(jìn)D學(xué)位，其中336名為研發(fā)人員。其中，美國158人、亞太479人、愛爾蘭8人。 CART行業(yè)概述 T細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，負(fù)責(zé)保護(hù)機(jī)體抵御感染性病原、癌癥細(xì)胞。正常情況下，通過T細(xì)胞受體，T細(xì)胞可以識別并消滅癌癥細(xì)胞。癌癥細(xì)胞可發(fā)展出逃逸T細(xì)胞檢查機(jī)制，腫瘤免疫治療的策略就是提高免疫機(jī)制消滅癌癥細(xì)胞。 過繼性細(xì)胞治療Adoptive cell therapy, or ACT是腫瘤免疫的一種策略，大多數(shù)采用自體免疫細(xì)胞，將其擴(kuò)增，用特殊的生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子或者抗原刺激，通過基因工程達(dá)到識別和消滅癌細(xì)胞的目的。 有兩種常用的工程化ACT，CAR-T和TCR-T。CAR受體融合單克隆抗體的特異性和T細(xì)胞的細(xì)胞毒性和檢查功能，結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面特異高表達(dá)蛋白，激活T細(xì)胞。CD19是淋巴癌細(xì)胞高表達(dá)的抗原，因此以CD19為靶點(diǎn)的Kymriah和Yescarta于2017年獲得FDA批準(zhǔn)。 Kymriah：諾華+賓夕法尼亞大學(xué) First-in-class首個CART細(xì)胞免疫療法新藥 2017年8月30日獲得FDA批準(zhǔn) 難治性/復(fù)發(fā)性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病ALL、非霍奇金淋巴瘤NHL CAR：CD-19抗體 劑量：10^6 -10^8 CAR-positive viable T cells 定價：47.5萬美元 安全性：細(xì)胞因子風(fēng)暴CRS 2017-2019年銷售收入分別為600萬、7600萬、2.78億美元，2018-2019年完整銷售年度收入增長達(dá)達(dá)3.66倍 擴(kuò)展到200個治療中心、20個國家
Yescarta：Kite公司，2017年被Gilead以119億美元收購 第二個獲批的CART藥物 2017年10月19日獲得FDA批準(zhǔn) 難治性/復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤NHL CAR：CD-19抗體 劑量: 10^6 -10^8 CAR-positive viable T cells 定價：37.3萬美元 安全性：細(xì)胞因子風(fēng)暴CRS 2018-2019年銷售收入分別為2.64億、4.56億美元，2018-2019年完整銷售年度收入增長達(dá)1.73倍
CART藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)主要有四點(diǎn)：
多發(fā)性骨髓瘤MM占全球血液腫瘤比重10%、惡性血液瘤死亡率的20%，死亡率居高。盡管有多種治療MM的方案，但患者易出現(xiàn)復(fù)發(fā)、從而成為難治性疾病，relapsed/refractory, 簡稱r/r。目前MM的治療方法包括單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等，2018年全球市場規(guī)模約180億美元。目前治療方案的5年生存率約為52%。2018年美國MM新發(fā)病例3.2萬、死亡1.28萬例；全球預(yù)計2018年新發(fā)MM病例16萬例。 B-cell maturation antigen，簡稱BCMA，B細(xì)胞成熟抗原。BCMA通常在B細(xì)胞表達(dá)，在一些惡性血液瘤中高表達(dá)，BCMA在多發(fā)性骨髓瘤MM中的表達(dá)量比正常細(xì)胞高上百上千倍，因此可被當(dāng)做特異靶點(diǎn)。傳奇生物的CART采用單域抗體single-domain antibodies，從駝llamas構(gòu)建CAR，兩個結(jié)合區(qū)域VHH1和VHH2與T細(xì)胞共刺激區(qū)域4-IBB蛋白（CD137）和CD3 zeta鏈相連，可以結(jié)合BCMA的兩個表位epitopes。因此親和力更高，比單結(jié)合點(diǎn)有更高的特異細(xì)胞毒性。
管理團(tuán)隊和股權(quán)結(jié)構(gòu) 公司2014年成立，CEO Xu Yuan博士2018年3月才加入。她是南京大學(xué)生物化學(xué)本科、馬里蘭大學(xué)生物化學(xué)博士，加州大學(xué)病毒和基因編輯博士后。先后在基因泰克、葛蘭素史克、Chiron、安進(jìn)、諾華、吉利德、諾華工作。Base為年薪47萬美元，可以在5年時間內(nèi)滿足條件前提下、以1美元每股的價格行權(quán)購買440萬股股票。按照目前ADS為40美元、每股20美元計，股票價值約8400萬美元。 新任CFO Huang Ying博士于2019年7月加入公司。中科大少年班、哥倫比亞大學(xué)生物有機(jī)化學(xué)博士。曾在先靈葆雅從事心血管和神經(jīng)藥物研發(fā)，之后先后在Wells Fargo、Credit Sussie，Gleacher、Barclays、BofA從事生物制藥上市公司分析師工作。Base為年薪45萬美元，可以在5年時間內(nèi)滿足條件前提下、以1.5美元每股的價格行權(quán)購買100萬股股票。按照目前ADS為40美元、每股20美元計，股票價值約1800萬美元。 背后大佬是章方良博士，傳奇生物董事會主席、金斯瑞共同創(chuàng)始人。成都地質(zhì)學(xué)院本科、南京大學(xué)碩士、杜克大學(xué)生物化學(xué)博士，1995-2002年在先靈葆雅工作，2002年合作創(chuàng)立金斯瑞，2015年分拆傳奇生物。 上市前，公司股權(quán)結(jié)構(gòu)為金斯瑞76.9%、AquaPoint 13.7%、創(chuàng)始人章方良15.2%（包括其在AquaPoint中的股份）。
財務(wù)報表和投資機(jī)構(gòu)
公司2018、2019年用于BCMA的研發(fā)費(fèi)用分別為4490萬美元、1.157億美元，其他項目的研發(fā)支出分別為1570萬美元、4630萬美元。截止到2020年一季度，公司用于研發(fā)的總支出預(yù)計約2.797億美元。 作為在臨床階段的生物制藥公司，公司每年都有收入，并且持續(xù)增長，算是難得的。 2020年4月1日，傳奇生物公告完成A輪優(yōu)先股融資，融資額1.505億美元，投資機(jī)構(gòu)為 Hudson Bay Capital Management LP, Johnson & Johnson Innovation-JJDC, Inc., Lilly Asia Ventures, Vivo Capital, RA Capital Management和其他知名機(jī)構(gòu)，融資每股價格7.792美元，折合ADS為15.584美元；按照39美元ADS價格，已經(jīng)穩(wěn)獲翻倍收益，基本上算是送錢給投資機(jī)構(gòu)了。雖然有180天lock-up鎖定期，預(yù)計火線入股的投資機(jī)構(gòu)都會賺得盆滿缽滿。
參考文獻(xiàn)：
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