 點擊圖片 進(jìn)入購買頁面 撰文 | 雅典娜·阿克提比斯（Athena Aktipis） 翻譯 | 劉偉偉 座頭鯨是體型巨大的生物，它同時也是由千萬億個相互協(xié)作的細(xì)胞構(gòu)成的龐大“社會”。不同種類的細(xì)胞需要合作讓座頭鯨完成進(jìn)食、呼吸、游泳、繁殖和對其他生物作出反應(yīng)等一系列生存所必須的活動。類似地，大象、人類或者巨大的樹形仙人掌也具有功能完善的“細(xì)胞文明”。多細(xì)胞生物之所以能演化出來，正是因為細(xì)胞互相協(xié)作要比類似細(xì)菌的單個細(xì)胞孤軍作戰(zhàn)更有優(yōu)勢。營養(yǎng)和化學(xué)信號會在多細(xì)胞生物個體內(nèi)部傳遞，這種細(xì)胞間的資源共享可以使生命形式變得更大，有利于它們抵御捕食者。 細(xì)胞通過分工合作變得更加專業(yè)化，產(chǎn)生功能單位（比如胃或腿）。而細(xì)胞的團(tuán)隊合作可以創(chuàng)建一個健康的細(xì)胞外環(huán)境，從而延長生命。但是，合作其實是一種非常脆弱的關(guān)系，在多細(xì)胞生物中，一些“作弊細(xì)胞”經(jīng)常能生長得更好。通過占據(jù)資源，它們能比其他合作細(xì)胞更快地復(fù)制和占據(jù)領(lǐng)地，除非有機(jī)制來保證公平合作的執(zhí)行。作弊細(xì)胞可以利用它們所賴以生存的細(xì)胞社會過度繁殖，壟斷營養(yǎng)物質(zhì)，打破多細(xì)胞生物起初的和諧狀態(tài)。 我們知道，這些作弊細(xì)胞就是癌細(xì)胞。癌細(xì)胞會破壞正常細(xì)胞的規(guī)則，在不該分裂的時候分裂，該死亡的時候逃避死亡，掠奪其他細(xì)胞的資源，逃避其本職工作，破壞細(xì)胞外環(huán)境。當(dāng)其他細(xì)胞選擇抑制過度生長和增殖的時候，癌細(xì)胞往往會忽視抑制生長的信號。合作細(xì)胞的生命是有限的，但是癌細(xì)胞幾乎不會凋亡，且能躲過清除它們的免疫系統(tǒng)。正常的細(xì)胞共享生存所必須的營養(yǎng)和化學(xué)信號，但是癌細(xì)胞會長出額外的血管來為自己掠奪更多資源。這些對比表明，作弊一詞不是對癌細(xì)胞的隱喻，而是對它真實的描述。 這種從演化與合作出發(fā)的視角，能讓科學(xué)家以一種新的角度去理解癌癥的發(fā)生方式以及癌癥為什么可以不發(fā)生。大型動物細(xì)胞數(shù)量更多，意味著出錯的概率更大，但鯨和大象卻很少患癌癥，這又是為什么呢？一些研究人員，包括我們在亞利桑那州立大學(xué)的亞利桑那癌癥演化中心的研究團(tuán)隊，檢測了這些大型生物的基因組。研究發(fā)現(xiàn)，這些動物具備的多拷貝基因能消滅產(chǎn)生異常蛋白的細(xì)胞，這些細(xì)胞正是癌癥的起始標(biāo)志。同時，它們還有能夠觸發(fā)和DNA修復(fù)相關(guān)的額外基因拷貝，我們提到的這些基因可以說是那些合作細(xì)胞的守衛(wèi)者。 抑癌基因TP53在人體中只有兩個拷貝，但是在上述大型動物中有更多拷貝數(shù)，因此，我們更容易患上癌癥。研究者們正試圖研究這些基因的作用，以找到治療癌癥的方法，并在生命之樹上尋找其他類似的基因。腫瘤學(xué)家甚至開始用演化的原理來設(shè)計化療方案，減少新產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞的侵入性，讓它們不那么自私，以此來降低癌癥對健康的威脅。 合作的游戲 我在攻讀心理學(xué)本科和研究生學(xué)位的時候，就被這種演化上的合作和作弊關(guān)系所吸引。我編寫了一些計算機(jī)程序來模擬不同策略對細(xì)胞群體的影響，而不只是針對細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中的某個點。通常來說，在這樣的模型中，如果沒有遺傳因素或者互惠的社會規(guī)范等抗衡力量來維持秩序，作弊者往往會勝過合作者。起初，我嘗試?yán)斫庥惺裁匆蛩卦诰S持人類社會的穩(wěn)定合作，但接下來我開始轉(zhuǎn)頭學(xué)習(xí)癌癥和癌細(xì)胞行為方式背后的生物學(xué)機(jī)制。顯而易見，很多癌細(xì)胞的行為打破了多細(xì)胞系統(tǒng)的合作規(guī)則。我起初認(rèn)為癌癥是一種毫無意義的疾病，因為它會最終導(dǎo)致個體死亡，自己也無法生存，但現(xiàn)在我又覺得這一切是合乎常理的。 由于不正常的細(xì)胞生長，樹形仙人掌的頂端會生成類似腫瘤的結(jié)構(gòu)。這種畸形的發(fā)育會使得仙人掌更容易患上疾病。 隨著更深一步的研究，我發(fā)現(xiàn)這一類作弊行為在很多復(fù)雜生物中都存在，從人類、蛤蜊到仙人掌，都會形成癌癥或者類似癌癥的現(xiàn)象。植物也會出現(xiàn)類似腫瘤的凸起物，其中最明顯的例子是樹形仙人掌。樹形仙人掌頂端生長的分生組織細(xì)胞（相當(dāng)于動物界中的干細(xì)胞）能產(chǎn)生突變，這會導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖，異常生長，然后呈扇形散開形成冠狀結(jié)構(gòu)。這一過程看起來十分壯觀，但是和人體內(nèi)的腫瘤一樣會危害健康，植物需要為此付出代價。通常情況下，樹形仙人掌的開花過程會受到擾亂，它的繁殖能力也會受損，并且更容易患病和受到損傷。 我意識到細(xì)胞合作關(guān)系的破裂，往往與癌癥的特征驚人地一致，這是腫瘤學(xué)家描述腫瘤發(fā)展趨勢的基本框架。除了過度繁殖，侵襲其他組織也是腫瘤的標(biāo)志性特征之一，一種演化方法表明侵襲性可能是細(xì)胞作弊的結(jié)果。當(dāng)癌細(xì)胞在原有的環(huán)境中過度使用資源，就會產(chǎn)生一些酶消化附近組織，以此摧毀周圍的正常細(xì)胞。我們知道，在生態(tài)學(xué)上，當(dāng)一種生物耗竭了其生長環(huán)境中的資源后，就會面臨更大的壓力，它們會通過“分散演化”開始遷移。 癌細(xì)胞面對這種演化壓力時也會遷移。我和同事在2012年發(fā)表于《癌癥預(yù)防研究》（Cancer Prevention Research）的研究中構(gòu)建了一種腫瘤模型，我們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞消耗更多資源時，它們移動的趨勢會上升。我們認(rèn)為，癌細(xì)胞過度使用資源會成為促進(jìn)其轉(zhuǎn)移的推動力之一。甚至在癌細(xì)胞侵襲其他組織之前，過度的資源消耗可能會推動癌細(xì)胞獲得在腫瘤內(nèi)部移動的能力。 除了過度繁殖等典型特征，這種從生態(tài)學(xué)和演化出發(fā)的觀點提供了一種識別癌細(xì)胞的新方式。2017年，我和生物學(xué)家卡爾羅·梅利（Carlo Maley）以及亞利桑那州的其他同事一起，在《自然癌癥綜述》（Nature Reviews Cancer）雜志的一篇文章中指出，科學(xué)家可以尋找那些不能恰當(dāng)調(diào)節(jié)行為的細(xì)胞。這些特征包括消耗大量資源，產(chǎn)生破壞周圍環(huán)境的蛋白質(zhì)和酶。 抓捕作弊者 多細(xì)胞的合作行為不僅僅是抑制細(xì)胞的過度活動，也涉及到細(xì)胞如何監(jiān)察和遏制作弊行為。其實機(jī)體已經(jīng)演化出一套可行的方法，例如，細(xì)胞只有在獲得臨近細(xì)胞的允許之后，才能釋放生長信號進(jìn)行復(fù)制。如果任何細(xì)胞偏離了多細(xì)胞系統(tǒng)的劇本，它們就會被臨近的細(xì)胞或者免疫系統(tǒng)清除。 癌細(xì)胞的基因有一套欺騙哨兵的辦法。其中一個哨兵是抑癌基因TP53，它負(fù)責(zé)編碼p53蛋白。p53蛋白在細(xì)胞調(diào)控方面起著重要作用，包括停止細(xì)胞周期，啟動DNA修復(fù)以及在細(xì)胞受損嚴(yán)重的時候觸發(fā)細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）。其他哨兵還包括關(guān)鍵的DNA修復(fù)基因BRCA，當(dāng)該基因突變，功能異常的時候，個體罹患乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的風(fēng)險會升高。 擁有更多細(xì)胞的個體并不一定會更易患上癌癥，例如座頭鯨就擁有額外的抑癌基因幫助它們遠(yuǎn)離癌癥。 TP53家族基因（包括TP63和TP73，兩者都有助于維持基因組的完整性）在多細(xì)胞生物演化早期就出現(xiàn)了，最早出現(xiàn)在一些例如海葵的原始生物中。這些基因使得生物獲得了足夠的生存優(yōu)勢，因此隨后在演化樹上的其他物種中廣泛傳播。2019年，彼得·麥卡倫癌癥中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的安娜·特里戈斯（Anna Trigos）和同事報道稱，癌細(xì)胞中出現(xiàn)的一些常見突變，會極大地影響一些涉及TP53基因的信號通路。另外，他們還發(fā)現(xiàn)，這些在多細(xì)胞生命演化之前就存在的基因調(diào)控系統(tǒng)之間失去了交流，這些系統(tǒng)也在生命朝多細(xì)胞生物演化時管控了自私的細(xì)胞行為。 這些科學(xué)家利用一種被稱作演化年齡層學(xué)（phylostratigraphy）的技術(shù)推測了基因出現(xiàn)的年代，這種技術(shù)會比較現(xiàn)存?zhèn)€體之間某一基因的特征，并推測它們可能的共有祖先，最終在生命演化樹上找到這個基因是何時以及何處出現(xiàn)的。他們在來自9000名患者的腫瘤中檢測了突變基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，那些能調(diào)控多細(xì)胞合作的基因往往會表達(dá)受限。 TP53這類基因是如何發(fā)現(xiàn)作弊細(xì)胞的？實際上，它們似乎扮演著收集細(xì)胞活動信息的角色。例如，細(xì)胞中突變增多、異常蛋白增加的信號，會從基因組或細(xì)胞的其他位置流向這些基因。這些信號表明細(xì)胞已經(jīng)不能正常參與多細(xì)胞協(xié)作，它們會觸發(fā)TP53和類似基因表達(dá)，來停止細(xì)胞周期，并啟動細(xì)胞修復(fù)。如果修復(fù)工作失敗，則會誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，防止這些細(xì)胞帶來潛在威脅。 我們體內(nèi)兩個TP53基因拷貝分別來源于我們的父母。如果其中一個TP53發(fā)生了突變，我們一生中罹患癌癥的風(fēng)險會大幅提升。李-佛美尼綜合征（Li-Fraumeni syndrome）是一種極其罕見的疾病，病人的TP53只有一個拷貝，這類病人極易患上癌癥。 然而，大象有著獨特版本的TP53，也被稱作EP53，它們體內(nèi)擁有該基因的40個拷貝。包括我在內(nèi)的幾位科學(xué)家認(rèn)為，這或許能解釋大型動物為什么很少患上癌癥。這一人們長期以來難以理解的現(xiàn)象被稱為佩托悖論。1977年，牛津大學(xué)的流行病學(xué)家理查德·佩托（Richard Peto）和同事們指出，較大和壽命更長的生物本應(yīng)比較小的生物更容易患上癌癥，因為較大的生物擁有更多的細(xì)胞，發(fā)生惡性突變的幾率更大。然而，他補充道，體型的大小和患癌風(fēng)險并沒有相關(guān)性。一項2017年發(fā)表的研究中，我們的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)這種悖論存在于整個動物界，目前研究仍在繼續(xù)進(jìn)行著。我們根據(jù)動物園和獸醫(yī)病理記錄創(chuàng)建了一個大型數(shù)據(jù)庫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較大或者壽命更長的物種與較小和較短壽命的物種的癌癥發(fā)病率基本相同。我們接下來的分析找到了更多符合這個模式的例子。 對我們而言，這表明大型或長壽生物能通過一些機(jī)制更好地防止細(xì)胞作弊，例如擁有那些額外的EP53基因拷貝。演化遺傳學(xué)家將大象的基因組與幾個相關(guān)物種的重建基因組（例如長毛猛犸象）進(jìn)行對比后發(fā)現(xiàn)，在該譜系中，隨著動物的體型變大，它們一直在添加更多類似TP53基因的拷貝數(shù)。這一行為重復(fù)發(fā)生，說明這些基因在大型動物的演化中起著關(guān)鍵作用。更大的軀體有利于大象及其同伴在面對捕食者時幸存下來，而抑癌基因則能幫助大象遠(yuǎn)離內(nèi)部那些作弊細(xì)胞，提高生存率。 這似乎已經(jīng)成為了一種模式，陸地和海洋巨型生物演化了很多次，它們負(fù)責(zé)監(jiān)測作弊細(xì)胞的基因也隨之演化。例如，不同鯨下目動物（包括海豚和鯨）的體型有著巨大的差異。座頭鯨與小須鯨的親緣關(guān)系非常接近，但是前者卻有后者4倍之大。同樣，虎鯨體型是寬吻海豚的20倍之多。 在這類生物中，負(fù)責(zé)細(xì)胞合作的哨兵基因數(shù)量同樣與體型大小成正比。我們的團(tuán)隊成員仔細(xì)研究了座頭鯨的基因組，發(fā)現(xiàn)參與細(xì)胞凋亡的基因一般是多拷貝的，當(dāng)細(xì)胞意識到自己不能正常工作的時候，這些基因會讓細(xì)胞選擇自殺。小型鯨類中這類基因的拷貝數(shù)沒有大型鯨類多。在大型鯨中，我們團(tuán)隊也發(fā)現(xiàn)了抑癌基因選擇性演化的證據(jù)，例如細(xì)胞周期檢查點基因，細(xì)胞信號傳導(dǎo)基因和增殖相關(guān)的基因。其中一個名為PRDM2T的基因能調(diào)節(jié)鯨的TP53表達(dá)。這也表明了特定DNA序列的關(guān)鍵作用。 讓細(xì)胞停止作弊不是一件簡單的事，但諷刺的是，癌細(xì)胞停止與正常細(xì)胞合作后卻可以開始互相合作。這對健康的細(xì)胞來說更糟糕，例如，癌細(xì)胞可以互相給對方提供生長因子，它們還會產(chǎn)生一些分子來幫助同伴掩蓋身份，這會讓免疫細(xì)胞更難檢測到它們。我們的團(tuán)隊設(shè)計了一種針對身體中細(xì)胞群的計算模型，分析顯示，這種癌細(xì)胞的合作模式可以演化，當(dāng)癌細(xì)胞之間的基因組相互作用時，發(fā)生合作的概率更大。這些破壞規(guī)則的癌細(xì)胞通過相互合作，可以成功地實現(xiàn)轉(zhuǎn)移并侵襲其他組織。此外，癌細(xì)胞能利用電信號和化學(xué)信號，以群體方式移動，它們甚至能形成一條長長的細(xì)胞隊列進(jìn)入身體其他部分。一項研究發(fā)現(xiàn)，血液中的腫瘤群體比單個腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移成功率高了23~50倍。 提升天然檢測能力 合作的癌細(xì)胞確實如同噩夢般可怕，但如果研究者能夠了解癌細(xì)胞是如何合作的，或許就能找到阻止這些作弊細(xì)胞的新思路，例如，我們可以強化天生的作弊檢測系統(tǒng)。我們研究中心的一些成員致力于利用大象的EP53基因，開發(fā)治療癌癥的方法。在體外實驗中，他們已經(jīng)證明，將EP53導(dǎo)入人和狗的骨肉瘤細(xì)胞基因組之后，可以恢復(fù)其受損的p53功能。額外的EP53拷貝數(shù)可以增強凋亡反應(yīng)，從而保護(hù)身體遠(yuǎn)離癌細(xì)胞。免疫檢查點阻斷療法是另一個新興領(lǐng)域，該療法中使用的藥物可以阻止癌細(xì)胞向免疫細(xì)胞發(fā)送誤導(dǎo)性信號，這些信號原本能隱藏它們不斷升級的作弊行為。目前，這一療法已經(jīng)在黑色素瘤的治療中取得了一些成功。 另外，適應(yīng)性療法可以通過保留一些原本要用藥物完全清除的癌細(xì)胞，來降低整個癌細(xì)胞群的威脅。大劑量使用化療藥物來應(yīng)付腫瘤，最終會導(dǎo)致癌細(xì)胞演化出耐藥性。這種現(xiàn)象類似于在農(nóng)作物上不斷噴灑農(nóng)藥，導(dǎo)致具有殺蟲劑抗性的害蟲出現(xiàn)一樣?？茖W(xué)家們一直在嘗試更加克制的療法，有研究者選擇使用能維持小體積腫瘤的化療藥物劑量，這樣能允許藥物敏感的細(xì)胞存活，并與耐藥的細(xì)胞競爭資源，從而讓后者的種群數(shù)維持在較低的水平。在對前列腺癌早期患者的臨床試驗中，這種方法可以讓腫瘤受到管控的時間至少保持34個月，而標(biāo)準(zhǔn)治療的平均時間為13個月，目前相關(guān)試驗還在繼續(xù)進(jìn)行著。 作弊細(xì)胞之間的相互合作似乎是癌細(xì)胞的一項重要生存策略。我和同事提出，作弊細(xì)胞互相給對方發(fā)出信號，用來生長或發(fā)展出新的血管來給腫瘤供應(yīng)資源。因此，我們可以阻斷在這些作弊細(xì)胞之間來回傳遞的分子，讓癌細(xì)胞之間的協(xié)同工作難以開展。鑒于細(xì)胞群能比單個細(xì)胞更高效地入侵和轉(zhuǎn)移，阻斷癌細(xì)胞互相黏附所需要的分子可能是治療的新方向。有一類被稱作斑珠蛋白的黏蛋白，大量表達(dá)這類蛋白的患者癌癥轉(zhuǎn)移率更高，生存率較低。這表明這些蛋白質(zhì)是值得未來研究關(guān)注的靶點。 癌細(xì)胞的“社會”生活或許遠(yuǎn)比我們預(yù)想的復(fù)雜得多。但是，正常的健康細(xì)胞其實更加復(fù)雜，它們具有很多阻止細(xì)胞變成作弊者的武器。我們的機(jī)體不僅僅是細(xì)胞合作的堡壘，每一個細(xì)胞更是擁有一套復(fù)雜的基因網(wǎng)絡(luò)，可以檢測和響應(yīng)作弊細(xì)胞。人類畢竟是從多細(xì)胞生命演化而來的，多細(xì)胞生物的祖先已經(jīng)與癌癥斗爭了很長的時間，因此不斷演化出的后代也保留了它們的記憶。 在生命演化的大圖景中，盡管作弊細(xì)胞一直都存在，但是細(xì)胞合作還是取得了巨大成功。癌細(xì)胞可能會打破身體的規(guī)則，但是經(jīng)過數(shù)十億年的自然選擇，我們和鯨，還有地球上其他形式的多細(xì)胞生命一樣，其實都已經(jīng)擁有了保持細(xì)胞合作共存的工具。  |
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