本文來自微信公眾號：格致論道講壇（ID：SELFtalks），作者： 王玉田，題圖來自：《盜夢空間》

王玉田 中國科學(xué)院深圳理工大學(xué)（籌）生命健康學(xué)院院長

今天跟大家交流的主題是“記憶”，它是我們一生中最必要的一個本能。

我想記憶是大家都比較熟悉，而且非常感興趣的話題。為什么？

是因為我們的大腦基本上控制我們的一切，記憶幫助我們學(xué)習(xí)和成長，整個生命過程都需要記憶伴隨我們。

在我們的一生中，有許多瞬間或者時刻，我們想在大腦內(nèi)保留的時間越長越好，比如結(jié)婚的時候，還有小寶寶降生的時候。

還有一個場景，當(dāng)你臨近高考時，你希望你的記憶在一夜之間突飛猛進地增長，希望讓你一夜之間把所有知識都印在腦海里，這樣就可以有很好的高考成績。

但記憶并不都是越牢固越好，即不是所有的記憶都是希望保留的，比如美國的士兵從戰(zhàn)場回來，他們的大腦內(nèi)存儲了很多戰(zhàn)場的血腥場面。

這種創(chuàng)傷性的記憶，使大約12%~20%的他們都患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，也就是我們常說的PTSD，這樣的創(chuàng)傷性記憶會影響他的一生。

現(xiàn)在對我們提出的挑戰(zhàn)就是，我們有沒有希望、可不可能根據(jù)需要來延緩我們的記憶。

編輯記憶的長度

我們希望需要的記憶被延緩，不需要的記憶被消除，這對科學(xué)家跟醫(yī)生提出了挑戰(zhàn)。

能不能呢？我不知道你們的答案是什么，但是我的答案是比較明確的，是有可能的。有可能現(xiàn)在還沒達到，但是在不遠的將來就能達到。

因為現(xiàn)在我們對腦科學(xué)進行深入探討和研究，逐漸了解大腦的奧秘，然后揭開了大腦的密碼，這樣就有可能產(chǎn)生比較精準(zhǔn)的干預(yù)手段來編輯記憶的長度。

要想達到這個目的，必須首先從研究大腦的學(xué)習(xí)和記憶開始。

科學(xué)家在實驗室里研究學(xué)習(xí)和記憶，創(chuàng)造了很多的行為學(xué)方法，來讓我們研究學(xué)習(xí)和記憶。

舉個例子，這個例子叫水迷宮，是英國科學(xué)家莫里斯，為了研究大鼠的空間定義，特意設(shè)計的研究設(shè)置。

有一個水桶，里面充滿了水，水下藏著一只老鼠能夠逃逸的平臺，老鼠站到這個平臺就可以穿出水面不需要游泳，所以就是逃逸平臺。

老鼠在大桶里是看不到這個平臺的，它需要靠空間的定位看周圍的幾個空間，有一些標(biāo)志來定位在哪個區(qū)域的哪個象限有這個平臺。

這邊用綠色的點標(biāo)志這個平臺所在的位置。

黃德斌教授以前是博士后，現(xiàn)在是麥吉爾大學(xué)的終身教授，他在我們的實驗室做了一個實驗。

可以看到的是，把老鼠放在這個桶里，老鼠看不到平臺，所以它不知道平臺在什么地方。

它在整個平臺里進行尋找、游泳，但它不喜歡游泳，它需要盡快找到一個地方跑出去，但它找不到。

可以看到這個速度是5倍加速，60秒以內(nèi)它找不著，黃德斌教授就把它放到了平臺上。

放到平臺上后，這個小鼠就感到這里有地方可以逃跑，站到這個平臺就可以不用游泳，那么它怎么記住平臺呢？

周圍四下觀看，就看空間中有幾個大的標(biāo)志。

像我們到一個新的城市，我想記路，我就要找一個大的標(biāo)記，哪棟大樓在哪個地方拐彎，所以靠這個定它的方向，現(xiàn)在它就學(xué)會了。

學(xué)完以后，再把它放進去，原來60秒找不著，這次不用8秒，放進去后立即就到了平臺，這時候就學(xué)習(xí)了，也記住了。

?

這個實驗說明老鼠和人一樣有很強的學(xué)習(xí)和記憶功能，給我們研究大腦記憶提供了一種方法，我們在實驗室里可以研究大腦的學(xué)習(xí)和記憶。

知道它能夠?qū)W會，科學(xué)家下一個問題就是大腦的什么地方控制學(xué)習(xí)，特別是空間的學(xué)習(xí)。

這個問題由一位著名的患者，我們叫它HM患者，他提供了初始的提示。

他在小的時候發(fā)生了一次事故，從自行車上摔下來，大腦受到了損傷，產(chǎn)生損傷性的癲癇，癲癇一開始用藥物治療，但很快藥物就不起作用了。

醫(yī)生為了控制他的癲癇，就需要用手術(shù)的方式把產(chǎn)生癲癇的腦部區(qū)域切除。

切除的部位，包含現(xiàn)在用粉紅色標(biāo)記的一段腦組織，這個腦組織外形很像海馬，所以取名叫海馬體。

切除后，這個患者的癲癇控制住了，可是醫(yī)生發(fā)現(xiàn)他醒過來后，再也形不成新的陳述性記憶，幾分鐘內(nèi)做的事情他都記不住了。

提示海馬體與大腦的記憶有著直接的關(guān)聯(lián)。

文章發(fā)表以后，科學(xué)家就想證明這是不是單一患者的現(xiàn)象，海馬體是否真的就是一個負(fù)責(zé)記憶的組織。

莫里斯用水迷宮，把雙側(cè)海馬拿掉，在水迷宮的老鼠盡管前面學(xué)會了，但是拿掉以后再也找不到這個平臺了，說明海馬體確實是一個參與空間定位記憶的重要部位。

找到重要的部位，科學(xué)家總是有一個打破沙鍋問到底的特點，不僅需要找到區(qū)域，還要找到它的機理，怎樣找到機理呢？

我們再回到大腦內(nèi)，從分子的角度，從網(wǎng)絡(luò)和突觸的結(jié)構(gòu)來看在大腦內(nèi)是怎么樣形成記憶的。

這個視頻展現(xiàn)了大腦在宇宙內(nèi)是一個最復(fù)雜的器官。

它只有1.5千克，但是包含了860億個神經(jīng)元，這860億的神經(jīng)元還要在大腦內(nèi)相互連接形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過一百萬億小的結(jié)構(gòu)把它們連到一起。

這些小的連接網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)，我們稱之為突觸。

突觸由三部分構(gòu)成，第一部分是突觸前膜，來自于第一級神經(jīng)元突觸末梢，第二部分是突觸后膜，是來自第二級神經(jīng)元的突觸后膜。

在這兩個部分之間有一個間隙，可以看出來，在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的神經(jīng)元之間沒有直接的物理連接，所以從第一個神經(jīng)元產(chǎn)生的電沖動要想到達第二個神經(jīng)元，怎么辦？

它必須通過一個從電信號到化學(xué)信號，再從化學(xué)信號回到電信號的復(fù)雜過程。

這個視頻是突觸傳遞的過程，首先，電沖動從第一個神經(jīng)元到了突觸末梢，要觸發(fā)突觸末梢釋放化學(xué)介質(zhì)。

突觸前膜里有很多化學(xué)介質(zhì)囊泡，電沖動一旦到達了突觸末梢，囊泡與突觸末梢融合，融合后釋放化學(xué)介質(zhì)。

化學(xué)介質(zhì)可以自由擴散到突觸后膜，在突觸后膜上，它結(jié)合了突觸后膜上的受體，受體都是通道，結(jié)合受體之后打開通道，讓突觸后膜產(chǎn)生電信號。

這樣，第一級神經(jīng)元所產(chǎn)生的電信號就通過釋放介質(zhì)變成化學(xué)信號，化學(xué)信號觸動了突觸后膜的受體，讓突觸后膜的通道開放，讓電信號產(chǎn)生。

在突觸后膜，第二級神經(jīng)元產(chǎn)生了電沖動，經(jīng)過這一個過程，神經(jīng)信息就被傳遞了。

不同的復(fù)雜階段也給予我們一個很好的靶點，這樣我們可以調(diào)節(jié)突觸間聯(lián)系的強與弱。

通過調(diào)節(jié)突觸前膜的介質(zhì)釋放，可以令它變強或變?nèi)?，也可以通過調(diào)節(jié)突觸后膜受體的功能，讓它變強、變?nèi)酢?/p>

這樣，神經(jīng)經(jīng)過突觸的傳遞過程給大腦很高的可塑性。

加拿大生理和心理學(xué)家赫布，在1949年第一次用這種突觸傳遞的可塑性變化來解釋大腦形成記憶的機理。

他提出這個理論后，科學(xué)家們就開始尋找證據(jù)，證明他的理論是正確或者錯誤的。

要想證明，首先要到大腦參與學(xué)習(xí)記憶的區(qū)域內(nèi)找有沒有這種可塑性變化，即和學(xué)習(xí)、記憶相關(guān)的可塑性變化。

海馬體中的可塑性變化

經(jīng)過多年努力，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大腦內(nèi)有很多可塑性變化，最常見的是在海馬體的可塑性變化，一個是變強，一個是變?nèi)酢?/p>

這里用顏色來代表信號傳遞、突觸傳遞的變強和變?nèi)?，暖色變強，冷色變?nèi)?/strong>。

第一個發(fā)現(xiàn)就是長時程增強，當(dāng)發(fā)生記憶或者產(chǎn)生強刺激時，突觸傳遞的連接就變強了，紅色（表示突觸傳遞）變強了。

同時在同一個腦區(qū)還發(fā)現(xiàn)，假如用低頻刺激，也就是弱刺激，那么傳遞速率變?nèi)?，我們稱之為長時程抑制。

所以長時程增強被認(rèn)為可能和記憶保持有關(guān)，長時程抑制，可能與記憶的消退有關(guān)。

因為突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)，所以我們進一步研究它是如何形成的，為什么在學(xué)習(xí)記憶的過程中，它能夠變強，為什么在記憶消退的時候要變?nèi)酢?/p>

知道了分子機制，就有可能產(chǎn)生一些延緩記憶或是消除記憶的干預(yù)措施。

這就是下一個問題：這些突觸的可塑性是怎么產(chǎn)生的。

產(chǎn)生的可能性有很多，經(jīng)過很多年的研究以后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)的突觸有好幾個步驟可以讓我們來調(diào)節(jié)，可以調(diào)節(jié)突觸前末梢釋放，也可以調(diào)節(jié)突觸后受體的功能。

1997年，我們實驗室做了一個重大的發(fā)現(xiàn)，這個發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然》雜志上。

當(dāng)時，我們發(fā)現(xiàn)除了調(diào)節(jié)突觸前末梢的釋放或突觸后受體的功能以外，另一個有效的調(diào)節(jié)方式其實是改變突觸后膜受體的數(shù)量。

突觸后膜受體就是離子通道，這個受體正常情況下是在細(xì)胞內(nèi)和突觸膜之間相互動態(tài)變化的，可以出來，可以進去。

當(dāng)發(fā)生強刺激時，很多受體很快到達了突觸后膜，突觸后膜受體多了，傳遞速度自然而然就快了。

相當(dāng)于高速公路，假設(shè)有3條車道，那么上下班期間、高峰期就受到了限制，假設(shè)有5條車道，就比3條車道快得多。

所以調(diào)節(jié)突觸后膜受體數(shù)量就能改變突觸之間的連接，這個發(fā)現(xiàn)提示突觸后膜的受體數(shù)目可以決定突觸傳遞的效率、傳遞的強度。

發(fā)現(xiàn)這個問題后，我們很快將它應(yīng)用到學(xué)習(xí)和記憶的突觸長時程增強和突觸長時程抑制。

首先，我們和冷泉港的教授在前后不到兩年時間提供了強有力的證據(jù)，說明在海馬區(qū)產(chǎn)生長時程增強就是因為上膜的表面受體多了，所以發(fā)生了長時程增強。

也就是說假設(shè)是長時程增強使記憶保持，我們就可以說受體越多，記憶力越好。

同時我們又先后與哈佛大學(xué)的教授和約翰霍布斯金大學(xué)的教授合作，提供了足夠的證據(jù)，證明也是由于迅速減少突觸后膜表面的受體，進而造成了長時程抑制。

長時程抑制與記憶的消退有關(guān)，所以突觸受體越少，記憶就越差。

這些提供了一個新的假說，就是如果我們調(diào)節(jié)表面的受體數(shù)目，就可以調(diào)節(jié)記憶，我們要想延長記憶就要讓更多的受體存在于表面。

如果想消除記憶，就要阻止受體向膜上轉(zhuǎn)移，讓表面受體變少，就可以消退記憶。

為了證明這個假說，我們實驗室采用分子生物學(xué)、基因工程等各方面的手段設(shè)計了小的多肽，用這個給大家舉一個例子，我們怎么來延緩記憶？

這個小的多肽，我們能讓它跨血腦屏障，可以跨細(xì)胞膜，從體外整體給藥，它就可以到達大腦，到達海馬進入細(xì)胞神經(jīng)元，來阻斷受體的下降。

當(dāng)記憶發(fā)生消退時，給這個多肽就能阻斷受體內(nèi)吞，讓受體停留在表面上。

可以看到，為了證明這符合我們的理論，我們可以延緩記憶，我們就在實驗室用動物模型做研究。

這次用的是被動回避實驗，有兩個實驗箱，一個是暗箱，一個是明箱，把老鼠放在白箱里，大鼠天性就是喜歡暗，不喜歡亮，很快進入暗箱。

學(xué)習(xí)過程中，它只要進了暗箱就給它一定的電流刺激，它就記住了，進去就要被電擊，盡可能不要進去。

所以它從進入到明箱再到暗箱用的時間越長，說明它的記憶越強。

可以看到測試時，它已經(jīng)學(xué)會了，放到白箱里面它要想一段時間，那邊有電擊，我要盡可能不進去，這時候它學(xué)會了。

我們就用這個證明多肽延緩記憶，可以看這個紅柱和黑柱的對比，黑柱是沒有訓(xùn)練的，它很快記住了。

紅柱是訓(xùn)練的老鼠，1小時的時候可以看到它需要60秒的時間才能進入暗箱，說明它學(xué)會了。

學(xué)會的鼠再分為兩組，一組給藥，一組只給安慰劑，只給安慰劑的24小時記憶就消退了，屬于短期記憶，消退以后，對照組紅柱跟黑柱差不多。

反過來用了藥，讓它不消退，讓受體停留在突觸后膜上，記憶保持24小時的時候，記憶完全和剛剛訓(xùn)練1小時的時候一樣，而且更強。

說明這藥確實起到了作用，能夠在正常的老鼠上延緩它的記憶消退。

多肽能治療阿爾茨海默癥嗎？

說到延緩記憶消退，作為醫(yī)生就會想到，多肽可以延緩正常的記憶，是不是也可以治療記憶障礙呢？

最常見的記憶障礙就是阿爾茨海默癥，1901年德國愛羅斯.阿爾茨海默博士第一次在這位女性患者身上發(fā)現(xiàn)記憶障礙的現(xiàn)象，就研究了這個疾病。

后來就用這位醫(yī)生的名字來命名這種病理性記憶衰退，所以稱作阿爾茨海默癥。

這個疾病是最常見的老年記憶性障礙疾病，不僅影響患病老年人的生活水平，也影響了整個家庭，還影響整個社會，這是一個大的問題，目前還沒有藥物來治療。

我們想，這個藥會不會有可能治療這種疾病。

我們就用了阿爾茨海默癥的小鼠，這個小鼠攜帶患者的發(fā)病基因，這個基因在小鼠體內(nèi)，可以讓小鼠健忘，模擬阿爾茨海默癥病人，60天記憶就會消退。

還是用被動回避實驗，在小鼠30天的時候，就給它進行訓(xùn)練，訓(xùn)練好后，每天給它打一針，在45天和60天再來監(jiān)測它的記憶。

在對照組可以看到，45天和60天相比，在這15天內(nèi)記憶迅速消退。

再來看用藥組，用藥之后，記憶基本不消退，像正常老鼠一樣。說明給了藥可以延緩記憶消退。

不僅是正常的記憶消退，而且是由病變造成的記憶消退，所以提示這個藥還是有一定希望的。

我剛剛只是舉一個例子，這個例子說明目前通過眾多科學(xué)家的共同努力，我們在實驗室內(nèi)已存在延緩記憶或是消退記憶的可能性。

但是它仍然有局限性，目前延緩記憶是延緩所有的記憶，好的記憶也延緩了，不好的記憶也延緩了，這不是我們真正需要的。

對于阿爾茨海默癥患者是可以用的，對于高齡的患者，主要訴求是希望記憶不要消退，但是很多情況下我們不希望“延長所有的記憶”。

如果消除記憶是把好的記憶和不好的記憶都消除了，這不是我們最終的目的。

所以目前盡管可以在臨床上應(yīng)用，但還是有一定的局限性。

我們需要進一步在實驗室研究大腦，更好地了解大腦，特別是精確了解每一種記憶有什么特別形成的機制。

那樣我們就可以選擇性保留我們要的，或者消除我們不要的，這是我們下一步需要努力的方向。

另外，我們作為科學(xué)家，感興趣找未知，找到未知，解決理論上的問題后，我們還有一個社會責(zé)任。

我們要隨時想著盡快將實驗室研發(fā)出來的手段轉(zhuǎn)化到臨床，能夠造福于人類。

這是我們最終的目的。所以在未來的幾年內(nèi)，我和我的團隊以及其他的科學(xué)家會合作，盡快把它推向臨床。

我們希望能開發(fā)出更加有效的干預(yù)手段，讓記憶的忘卻不再是阿爾茨海默癥唯一的選擇。

同樣我們希望消除不愉快的記憶，讓PTSD患者從痛苦的記憶中解救出來。

對于大腦，對于記憶，我們還有很多不知的暗箱、黑洞，還有很多奧秘等待我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>

同時，在探索的過程中也會給我們帶來很多歡樂，有很多新的發(fā)現(xiàn)等待我們開發(fā)。

我們必須靜下心，認(rèn)認(rèn)真真做科學(xué)研究，以便我們產(chǎn)生比較精確的干預(yù)手段時，可以根據(jù)不同的記憶編碼來設(shè)計不同的精準(zhǔn)干預(yù)方法。

有可能很快等到那一天，我們有非常精準(zhǔn)的記憶干預(yù)手段。

在這種手段成熟時，我們有可能用精準(zhǔn)的干預(yù)手段來干預(yù)我們的記憶。

可以想象未來那一天，我們有這種手段時，像以前在科幻小說或電影上所看到的基因調(diào)制的片段，都有可能成為現(xiàn)實。

希望對腦科學(xué)、記憶編碼感興趣的各位，能夠加入我們團隊，不單是指我們團隊，而是加入到腦科學(xué)研究這個大團隊中來。

讓我們共同朝著我們的宏圖目標(biāo)共同奮斗。

本文來自微信公眾號：格致論道講壇（ID：SELFtalks），作者： 王玉田