非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）可分為非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其中單純性脂肪肝占70%-75%，總體預(yù)后良好；另外四分之一可表現(xiàn)為脂肪性肝炎，由于存在炎癥和炎癥修復(fù)帶來(lái)的纖維化，最終可進(jìn)展為肝硬化，甚至肝癌。非酒精性脂肪性肝病在所有大洲都非常普遍，南美洲（31%）和中東（32%）報(bào)告率最高，其次是亞洲（27%）、美國(guó)（24%）和歐洲（23%），而在非洲（14%）相對(duì)較少。從下面的圖中我們可見看出，在亞洲部分高發(fā)地區(qū)，其患病率也可以達(dá)到40%以上，中國(guó)大陸的患病率約為30%。NAFLD的患病率因種族和地理而不同，在回族和維吾爾族多見，大陸西北地區(qū)、臺(tái)灣地區(qū)更為普遍。

NAFLD在人群中的患病率約24%，一開始表現(xiàn)為單純性脂肪肝，隨后進(jìn)展為臨界性NASH和NASH，約三分之一的患者會(huì)出現(xiàn)肝纖維化，進(jìn)而發(fā)展為肝硬化、肝癌。在這些人群中肝癌的年發(fā)生率約2.4-12.8%，其風(fēng)險(xiǎn)因素包括：久坐不動(dòng)的生活方式和高熱量的攝入、肥胖、胰島素抵抗和/或2型糖尿病、基因修飾子（PNPLA3和TM6SF2）、年齡等。

肝纖維化是NAFLD臨床結(jié)局最重要的決定因素。通常我們將肝纖維化分為0-4期，纖維化分期越高，其肝病相關(guān)事件的發(fā)生率越高，其中4期，也就是肝硬化患者的危險(xiǎn)率是無(wú)纖維化患者的47.5倍，進(jìn)展期肝纖維化危險(xiǎn)率是13.8倍。所以在NASH患者中，分期F3、F4的人群尤其要注意進(jìn)行相應(yīng)的治療。NAFLD隨著肝纖維化的進(jìn)展死亡率明顯增加，2017年發(fā)表于Hepatology的一篇綜述顯示，肝病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)隨纖維化分級(jí)呈指數(shù)增長(zhǎng)。2011-2014美國(guó)的全國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示NAFLD中肝纖維化分期F3和F4的比例約為10%，其中合并糖尿病、高血壓、年齡＞60歲，以及BMI＞30的人群中這一比例明顯高于其它人群。

NASH肝硬化存在以下臨床特點(diǎn)：肝臟縮小不明顯，肝病面容不典型，代謝相關(guān)的合并癥較多，如糖尿病、高血壓、高血脂、冠心病、慢性腎病等。NASH相關(guān)肝硬化的診斷需組織學(xué)證實(shí)在肝硬化基礎(chǔ)上既往或現(xiàn)存肝細(xì)胞脂肪變性≥5%。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)可參照下圖的建議。

NASH肝硬化在被我們關(guān)注以前可能被診斷為隱源性肝硬化，來(lái)自歐洲的一項(xiàng)研究，對(duì)2002-2016年進(jìn)行肝移植的人群病因統(tǒng)計(jì)顯示，隱源性肝硬化逐漸下降，而NASH肝硬化的比例逐年升高，其原因可能是其中一部分隱源性肝硬化現(xiàn)診斷為NASH肝硬化。NASH肝硬化中年齡較大，失代償期的病死率較高。

一項(xiàng)納入238萬(wàn)人的回顧性研究指出，NAFLD患者HCC風(fēng)險(xiǎn)高于一般臨床人群，其大多數(shù)HCC發(fā)生于肝硬化基礎(chǔ)上，大多數(shù)NAFLD肝硬化患者的HCC絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高于公認(rèn)的HCC監(jiān)測(cè)閾值。因此，EASL和AASLD建議將肝硬化相關(guān)的NASH納入HCC監(jiān)測(cè)。通過(guò)對(duì)肝硬化診斷平均時(shí)間3.2年的隨訪，我們發(fā)現(xiàn)，NASH相關(guān)肝硬化的肝癌年累積發(fā)病率為2.6%，而HCV相關(guān)性肝硬化的肝癌年累積發(fā)病率為4.0%，兩者風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)（P=0.09）。2018年發(fā)表的一篇綜述發(fā)現(xiàn)，所有NASH患者（無(wú)論有無(wú)肝硬化），發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)與其它病因?qū)е碌母尾∠啾葻o(wú)明顯增加；但是進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，非肝硬化的NASH患者較其它病因的非肝硬化患者發(fā)生HCC的幾率更大。與丙肝不同的是，NAFLD可不經(jīng)過(guò)肝硬化階段直接進(jìn)展為肝癌。研究顯示，在162例NAFLD相關(guān)肝癌患者中，41.7%由NAFL或NASH進(jìn)展至肝癌，而不伴有肝硬化。目前認(rèn)為NAFLD傾向于發(fā)展為不伴肝硬化的HCC，代謝綜合征是不伴有肝硬化的NAFLD進(jìn)展為HCC的主要危險(xiǎn)因素。回顧性的研究數(shù)據(jù)表明，0-0.5%單純性脂肪肝進(jìn)展為HCC，0-2.8%的NASH進(jìn)展為HCC，4-27%肝硬化進(jìn)展為HCC。

NASH相關(guān)HCC的臨床預(yù)后往往更差，數(shù)據(jù)顯示NAFLD相關(guān)HCC患者較其他HCC患者年齡更大，生存時(shí)間更短，患心臟病的頻率更高，腫瘤是其主要致死病因。美國(guó)退伍軍人管理局對(duì)患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究報(bào)告中顯示，大約13%的HCC患者不伴有肝硬化，在不伴肝硬化的情況下，NAFLD是HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入756例NAFLD和HCV相關(guān)慢性肝病的多中心前瞻性研究顯示：與HCV-HCC相比，NAFLD-HCC腫瘤體積更大，更常伴浸潤(rùn)，且不易被監(jiān)測(cè)；相對(duì)于幾乎全部肝硬化的HCV-HCC，僅50%的NAFLD-HCC伴肝硬化；不同腫瘤分期，較HCV-HCC患者，NAFLD-HCC的生存期均顯著縮短。在HCV/HBV相關(guān)HCC中，一年死亡率接近50%，而NAFLD相關(guān)HCC一年死亡率接近61%，NAFLD相關(guān)HCC的生存時(shí)間較HCV/HBV相關(guān)HCC縮短5個(gè)月左右。

NAFLD的治療目標(biāo)：1.首要目標(biāo)為減肥和改善IR，預(yù)防和治療代謝綜合征（MetS）、2型糖尿病（T2DM）及其相關(guān)并發(fā)癥，從而減輕疾病負(fù)擔(dān)、改善患者生活質(zhì)量并延長(zhǎng)壽命；2.次要目標(biāo)為減少肝臟脂肪沉積，避免因“附加打擊”而導(dǎo)致NASH和慢加急性肝衰竭；3.對(duì)于脂肪性肝炎和脂肪性肝纖維化患者還需阻止肝病進(jìn)展，減少肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生。

NASH的治療目前存在難點(diǎn)，我們希望通過(guò)聯(lián)合治療，改善患者代謝，增強(qiáng)療效，提高耐受性。目前針對(duì)NASH和NAFLD并沒有很好的藥物，很多藥物尚在研發(fā)當(dāng)中。

NAFLD相關(guān)HCC的治療與肝癌的分期相關(guān)。根據(jù)巴塞羅那分期，我們將肝癌分為0-D期，約30%患者處于0期和A期，20%處于B期，40%處于C期，而NAFLD相關(guān)肝癌更多的處于C期和D期，早期相對(duì)較少。目前針對(duì)NASH及相關(guān)HCC的治療方案，包括檢查點(diǎn)抑制劑、疫苗等等，還在研究中。