專家講堂 | 劉廣志教授：用思維導(dǎo)圖學(xué)習(xí)NMOSD患者的全程管理策略

禪ck48rxhs86zn 2021-01-12

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視神經(jīng)脊髓炎（NMO）又稱為Devic病，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎性脫髓鞘疾病，臨床上主要表現(xiàn)為急性球后視神經(jīng)炎、急性視神經(jīng)乳頭炎、急性脊髓炎等。

NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)

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隨著研究的進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，臨床上將NMO，特發(fā)性單次發(fā)作或復(fù)發(fā)性縱向延伸性脊髓炎（MRI病灶長度≥3個(gè)椎體節(jié)段），復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎，亞洲視神經(jīng)脊髓型多發(fā)性硬化（OSMS），伴系統(tǒng)性自身免疫病的縱向延伸的脊髓炎或視神經(jīng)炎，伴典型NMO腦部病灶（下丘腦、胼胝體、腦室旁或腦干）的視神經(jīng)炎或脊髓炎的發(fā)病形式統(tǒng)稱為NMO譜系疾?。∟MOSD）。

NMOSD全球患病率最高的是南美和北美大陸之間，患病率高達(dá)十萬分之十。東部地區(qū)韓國和日本NMOSD患病率也居高不下，此外一些歐洲國家患病率相對來說比較低。在中國NMOSD的發(fā)病率約為十萬分之0.15~0.45，其中發(fā)病率最高的地區(qū)是山西和廣西。

NMOSD的臨床表現(xiàn)

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NMOSD的臨床輔助檢查

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NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)

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AQP4抗體陽性NMOSD vs MOG-EM

臨床特征	AQP4抗體陽性NMOSD	MOG-EM
起病年齡	40~46歲	27~37歲
性別（女：男）	7.2:1~10:1	1:1.6~1.3:1
神經(jīng)功能殘疾	嚴(yán)重	輕
伴其他自身免疫	多（16%~45%）	少（6%~11%）
視神經(jīng)病變部位	眼眶、視交叉	眼眶、管內(nèi)段、顱內(nèi)段
視神經(jīng)炎特點(diǎn)	視網(wǎng)膜變?。ń?jīng)OCT證實(shí)）	起病時(shí)嚴(yán)重的視神經(jīng)水腫，同時(shí)或迅速的視神經(jīng)炎和LETM
脊髓病變部位	頸段、胸段	胸段、腰段、累及圓錐
腦MRI病變	更多累及延髓（最后區(qū)，area postrema）	ADEM樣改變多見，灰質(zhì)深部、腦橋、丘腦

免疫治療

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藥物使用

小劑量口服激素

是否緩解期應(yīng)用尚無定論，應(yīng)權(quán)衡利弊個(gè)體化治療，多推薦與其他免疫抑制劑聯(lián)合治療。
劑量和方法：口服潑尼松龍5 ~30 mg，每日1次。
不良反應(yīng)：感染、水電解質(zhì)紊亂、血糖升高、血壓升高、股骨頭無菌性壞死、上消化道出血等。

硫唑嘌呤

目前最常用于NMOSD的免疫抑制劑之一，單用或聯(lián)合激素口服，通常在其起效后（2~3個(gè)月）將激素漸減量。
劑量和方法：2~3 mg/（kg·d），每日分2~3次口服。
須用前檢測巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶。
不良反應(yīng)：骨髓抑制、肝功能損害、胃腸道不適等，長期應(yīng)用可能會導(dǎo)致非霍奇金淋巴瘤和皮膚癌的危險(xiǎn)。

嗎替麥考酚酯（MMF）

通過抑制次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶從而選擇性抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞的增殖和功能。
目前最常用于NMOSD的免疫抑制劑之一，但起效較慢（約2~3個(gè)月），常需與口服激素合用。
劑量和方法：口服750~1500 mg，每日2次。
預(yù)期血藥濃度為1~2 mg/L。
不良反應(yīng)：骨髓抑制、肝功能損害、胃腸道不適、感染（如PML）等。

利妥昔單抗

一種針對CD20⁺的單克隆抗體，通過選擇性地與CD20⁺分子結(jié)合，去除體內(nèi)B細(xì)胞（包括漿母細(xì)胞）。
劑量和方法：①按375 mg/m²（體表面積），靜脈點(diǎn)滴，每周1次，連用4周；②100 mg，靜脈點(diǎn)滴，共用2次（間隔2周）；③小劑量100 mg，每周1次，連續(xù)3次，服用半年后視情況調(diào)整。
每月監(jiān)測外周血CD19⁺ B細(xì)胞/總淋巴細(xì)胞比例（＞0.1%）或CD27⁺記憶性B細(xì)胞比例（＞0.05%）。
不良反應(yīng)：發(fā)熱、寒顫、潮紅、蕁麻疹或皮疹、頭痛、瘙癢、呼吸困難，暫時(shí)性低血壓、心律失常等滴注相關(guān)癥候。少數(shù)發(fā)生出血性不良反應(yīng)。

氫甲喋呤

常與其他免疫抑制劑（如激素、環(huán)磷酰胺）合用。
劑量和方法：口服7.5~25 mg，每周1次。
需補(bǔ)充葉酸。
不良反應(yīng)：肝功能損害、骨髓抑制、口腔炎、口腔潰瘍、腹瀉和脫發(fā)。

米托蒽醌

通過作用于核酸合成抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖、降低炎性細(xì)胞因子等機(jī)制發(fā)揮作用。
對于反復(fù)發(fā)作而其他方法治療效果不佳的NMOSD可考慮選用。
劑量和方法：按12 mg/m²（體表面積），靜脈點(diǎn)滴，每月1次，3個(gè)月后每3個(gè)月1次，積累總量不能超過140 mg/m²（體表面積）。
不良反應(yīng)：心臟毒性作用，每次給藥前評估左心室射血分?jǐn)?shù)，然后每年1次，終生評估以警惕遲發(fā)性心臟毒性的可能。其他不良反應(yīng)包括骨髓抑制、白血病、脫發(fā)和惡心。

環(huán)磷酰胺

尤其適用于合并其他自身免疫?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡）的NMOSD患者。
劑量和方法：

① 7 ~25 mg/kg靜脈滴點(diǎn)，每月1次，共6個(gè)月。

② 國內(nèi)有學(xué)者對環(huán)磷酰胺的推薦用量為200 mg靜脈點(diǎn)滴1周（共2次），繼以400 mg靜脈滴注1周（共2次），800 mg靜脈滴注，每周1次，直至總量10 g為一療程。以后用維持劑量800 mg靜脈滴注，每月1次。

不良反應(yīng)：外周血白細(xì)胞和血小板減少、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎等。

環(huán)孢素A和他克莫司

為鈣調(diào)蛋白抑制劑，當(dāng)其他免疫抑制劑療效不佳時(shí)，作為一種備選的替代方案，常與口服激素合用。
劑量和方法：環(huán)孢菌素A 2~5 mg/（kg·d），分每日2次口服；他克莫司1~6 mg/d，分每日2次口服。
環(huán)孢素A預(yù)期血藥谷濃度為100~150 μg/L，他克莫司則為5~10 μg/L。
不良反應(yīng)：肝和腎功能損害、口周麻木、高血壓、感覺異常、多毛、震顫、齒齦增生和淋巴瘤。

艾庫組單抗

是一種抗-補(bǔ)體C5單克隆抗體，補(bǔ)體抑制劑。
針對NMOSD（AQP4抗體陽性）患者。
劑量和方法：900 mg，靜脈滴注，每周1次，應(yīng)用4次；隨后1200 mg，每周1次。
不良反應(yīng)：上呼吸道感染和頭痛。

目前國內(nèi)還未引進(jìn)，且價(jià)格昂貴。

薩法利珠單抗

是一種人源化針對IL-6受體的單克隆抗體。
針對NMOSD（AQP4抗體陽性）患者。
劑量和方法：120 mg，皮下注射，每2周1次，應(yīng)用3周，隨后每4周1次。
不良反應(yīng)：注射部位反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、肝功能受損。

Inebilizumab

是一種人源化針對CD19的單克隆抗體。
針對NMOSD（AQP4抗體陽性）患者。
劑量和方法：300 mg靜脈注射（第1 d、第15 d），隨后每6個(gè)月注射1次。
不良反應(yīng)：尿路感染、關(guān)節(jié)痛和輸液相關(guān)反應(yīng)。

可能加重NMOSD的MS藥物

芬戈莫德
那他珠單抗
阿倫單抗
β-干擾素（IFN）

潛在的免疫治療手段

Aquaporumab/Endos：實(shí)驗(yàn)室階段。
造血干細(xì)胞和間質(zhì)干細(xì)胞移植：Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
西維來司他（彈性酶抑制劑）：實(shí)驗(yàn)室階段。
西替利嗪：實(shí)驗(yàn)室階段。
內(nèi)源性糖苷酶S：實(shí)驗(yàn)室階段。
嗜酸性粒細(xì)胞穩(wěn)定劑西替利嗪和酮替芬：實(shí)驗(yàn)室階段。
貝伐單抗：VEGF特異性抑制因子，開放標(biāo)簽試驗(yàn)。
致耐受性樹突狀細(xì)胞：Ⅰ期臨床試驗(yàn)（完成）。

NMOSD治療面臨的挑戰(zhàn)

對癥治療

痛性痙攣：苯妥英鈉、卡馬西平、加巴噴丁、巴氯芬或乙哌立松。
疼痛和感覺異常：加巴噴丁、卡馬西平、阿米替林、普瑞巴林等。
抑郁癥或焦慮癥：氟西汀、舍曲林、文拉法辛以及心理治療（如認(rèn)知行為治療）。
疲勞：莫達(dá)芬尼、金剛烷胺。
認(rèn)知障礙：多奈哌齊、卡巴拉汀等。
肢體運(yùn)動功能障礙：氨吡啶。

康復(fù)治療

康復(fù)訓(xùn)練。
適度的肢體功能訓(xùn)練。
中醫(yī)治療。

NMOSD治療面臨的挑戰(zhàn)

挑戰(zhàn)之一：治療方案選擇

目前尚無完全治愈NMOSD的藥物。
接受長期治療后的風(fēng)險(xiǎn)尚不得知。

NMOSD的治療既要遵循指南提供的推薦，又要結(jié)合患者的個(gè)體情況實(shí)施個(gè)體化治療方案。

挑戰(zhàn)之二：療效的評價(jià)

療效評價(jià)：結(jié)合復(fù)發(fā)能否減少、殘疾進(jìn)展能否延緩（EDSS評分）、疾病活動性能否被控制（MRI病變）等手段進(jìn)行綜合全面的評價(jià)。
缺乏有效的定量指標(biāo)。

為了提高大眾對NMOSD的疾病認(rèn)知，幫助NMOSD患者擺脫當(dāng)前窘迫的生存現(xiàn)狀，北京病痛挑戰(zhàn)基公益金會聯(lián)合NMO之家、NMO上海之家、北京白求恩公益基金會NMO關(guān)愛家園，在羅氏支持下發(fā)起了全球首個(gè)“NMOSD患者關(guān)愛日”，將每年的NMOSD患者關(guān)愛日時(shí)間定為5月25日。通過NMOSD患者關(guān)愛日，能夠給予NMOSD患者來自社會各界的幫助與關(guān)愛，助力NMOSD患者早日擺脫診療窘境，提高生存質(zhì)量，減輕疾病帶來的痛苦與壓力，重新出發(fā)，迎接充滿陽光、自信、美好的未來。

劉廣志，男，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。2000年畢業(yè)于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)專業(yè)，2002年—2004年分別赴瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科和英國牛津大學(xué)臨床神經(jīng)科留學(xué)，現(xiàn)為北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任。

西安交通大學(xué)全球健康研究院特聘教授。中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組委員、中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)免疫學(xué)專委會委員、中國卒中學(xué)會免疫分會常委、中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫學(xué)分會委員、中國微循環(huán)學(xué)會理事、北京神經(jīng)科學(xué)學(xué)會血管神經(jīng)病學(xué)專委會主任委員等。

專業(yè)方向?yàn)槟X血管病、神經(jīng)免疫性疾病的診治。

迄今已發(fā)表各類文章70余篇，其中SCI收錄13篇；主譯《多發(fā)性硬化和脫髓鞘疾病》，主編《多發(fā)性硬化》及第2版、《臨床神經(jīng)病學(xué)手冊》專著四部；主持國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金多項(xiàng)；牽頭撰寫首個(gè)“心源性卒中診斷專家共識（2019）”。

編輯 | 喬婷婷

審校 | 丁慧鑫

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