自限性青春期延遲的鑒別診斷：

• 無器質(zhì)性疾病病史、體征和癥狀以及父母一方或雙方存在青春期延遲家族史者提示為自限性青春期延遲。

• 診斷之前，必須排除一些器質(zhì)性疾病，包括上述所提到的青春期延遲的鑒別診斷（表1）：

  功能性HH，指青春期晚發(fā)育歸因于慢性疾病引起HPG軸的成熟延遲（約占青春期延遲患者的20%）、營養(yǎng)不良、過度運(yùn)動以及心理或情感壓力；
  高促性腺激素性性腺功能減退癥，某些疾病可導(dǎo)致原發(fā)性性腺功能減退。由于缺乏負(fù)反饋，原發(fā)性性腺功能衰竭導(dǎo)致促性腺激素水平升高（在青春期延遲的男性患者中約占7%，在女性患者中約占26%）；
  永久性HH，其特征為LH和FSH水平較低（在青春期延遲的男性患者中約占9%，在女性患者中約占20%）；如GnRH缺乏引起的低促性腺激素性性腺功能減退癥（Hypogonadotropic Hypogonadism，HH）
  

表1 自限性青春期延遲的鑒別診斷

• 導(dǎo)致男女青春期延遲的最常見原因。

• “自限性”：缺乏明確潛在病因，青春期通常于18歲前開始啟動。

• 并非所有自限性青春期延遲患者都具有體質(zhì)性特征，如生長遲緩。

• 青春期延遲中占比高達(dá)83%男性和30%女性。

外延：

• 處于正常青春期啟動時間的最末端，表現(xiàn)為男孩睪丸增大和女孩乳房發(fā)育的年齡比一般人群青春期啟動年齡晚2 ~ 2.5個SD。

• 還可能包括年齡較大的孩子青春期進(jìn)展緩慢，這可通過青春期標(biāo)準(zhǔn)圖來診斷。

• 不再認(rèn)為自限性青春期延遲是一種良性且對長期無影響的發(fā)育異常。

遺傳

• 遺傳對青春期啟動年齡影響至關(guān)重要；50% ~ 80%的青春期啟動變異受遺傳控制。

• 性成熟年齡是一個高度可遺傳的特征，目前對機(jī)制知之甚少。參見“青春期啟動的單基因疾病遺傳學(xué)”。

• 先天性 HH（Congenital HH，CHH）是指促性腺激素缺乏引起的嬰兒無微小青春期或青少年青春期不發(fā)育或停滯。少數(shù)情況下，可能由于成年后不孕被懷疑是CHH。

• “特發(fā)性”HH指HPG軸沒有相關(guān)解剖或功能缺陷的HH，發(fā)病率為1-10/100000例新生兒。

• Kallmann綜合征（Kallmann Syndrome，KS；與嗅覺障礙相關(guān)的HH）是孤立性HH的最常見形式。

流行病學(xué)：

• 男性CHH的發(fā)病率較高，約為1-2.5/10000；

• 女性CHH的發(fā)病率較男性低2 ~ 5倍。

• 男女差異原因不明，可能與男女促性腺軸不同有關(guān)。

• CHH可能是散發(fā)性或家族性的。

遺傳學(xué)：

• 最初認(rèn)為CHH是一種單基因疾病。在過去的20年里，人們對CHH的遺傳基礎(chǔ)有了更深入的了解（表2）。

• 幾種遺傳方式：

      X連鎖隱性遺傳、

      常染色體隱性遺傳、

      常染色體顯性遺傳

      與印跡位點(diǎn)相關(guān)的遺傳。

• CHH表型范圍廣：

     完全性HH：表現(xiàn)為青春期缺乏或

     部分性HH：表現(xiàn)為青春期發(fā)育停滯；

     逆轉(zhuǎn)：HH在治療后可逆。

表2. GnRH缺乏癥的遺傳基礎(chǔ)和相關(guān)特征

CHH表型范圍廣

原因

• 源于病因不同和不完全外顯率；

• 與 GnRH 缺乏癥的嚴(yán)重程度以及相關(guān)的生物學(xué)特征有關(guān)；

• 機(jī)制和遺傳病因參考下文。

出生時和微小青春期

• GnRH缺乏嚴(yán)重程度--促性腺激素缺乏的嚴(yán)重程度--出生時以及青春期的表型。

• 男孩出生時評估生殖器外觀已有價值，小陰莖和隱睪癥可能提示是否有性腺功能減退，患病率約為7% ~ 25%。原因是在先天性 GnRH 缺乏的情況下，胚胎和出生后垂體促性腺激素的水平均較低。

• 在孤立性先天性隱睪癥患者中CHH的發(fā)生率高達(dá)70%。

• 除青春期外，微小青春期對正常生育能力也是至關(guān)重要的。

• 微小青春期為我們提供了一個機(jī)會，即可在青春期之前評估HPG軸的功能[64-66]。

兒童時期：

• 促性腺軸處于休眠狀態(tài)，很難診斷CHH。

青少年時期：

• 缺乏青春期啟動一般可診斷為CHH。

• 男孩在青春期或成年時被診斷為CHH，但在出生時沒有臨床癥狀，這表明存在部分促性腺激素缺乏。

• 由于女性出生時沒有臨床體征，因此這種相關(guān)性是不存在的。
  

存在其他提示CHH臨床特征

CHH分為3類，可提示致病機(jī)制

• 第一類是孤立性CHH，

• 第二類是CHH伴有嗅覺障礙即KS。KS患者還可出現(xiàn)聽力障礙和骨骼異常，如缺指畸形、聯(lián)帶運(yùn)動（上肢鏡像運(yùn)動）、唇裂/腭裂和牙發(fā)育不全。

• 更復(fù)雜綜合征（綜合征性CHH）的組成部分。在這些綜合征中可能會表現(xiàn)為肥胖、行為異常、共濟(jì)失調(diào)、智力低下、神經(jīng)病變或白質(zhì)障礙。在極少數(shù)情況下，CHH可能與青少年開始的神經(jīng)退行性病變有關(guān)。
  

CHARGE 綜合征

• 可能伴有中樞性性腺功能減退癥。

• CHARGE代表大腸癌、心臟畸形、頸動脈閉鎖、生長發(fā)育遲緩、生殖器異常和耳廓畸形（聽覺和前庭異常）。

• CHH伴CHARGE綜合征患者大多數(shù)可能存在嗅球發(fā)育不良。

• 出生發(fā)病率估計(jì)約為500 ~ 1200名的1/8。

• 其他不常見的臨床特征包括特征性面容和手部畸形、肌張力減退、無腦畸形、半規(guī)管發(fā)育不全、聽力障礙、泌尿系統(tǒng)畸形、口面部裂、吞咽困難和氣管食管異常。

• CHARGE 綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)有多種；

• 其致病基因?yàn)槿旧|(zhì)域解旋酶DNA結(jié)合蛋白7（Chromodomain Helicase DNA binding protein 7，CHD7）基因。該基因所編碼的染色質(zhì)域（染色質(zhì)組織修飾域）解旋酶 DNA 結(jié)合蛋白表達(dá)于嗅基板，該結(jié)構(gòu)將產(chǎn)生GnRH神經(jīng)元、脊髓、鼻咽和眼睛。該蛋白異?？梢越忉屗嬖诘南嚓P(guān)器官受累。大多數(shù)患者是CHD7功能缺失雜合突變。在沒有相關(guān)綜合征的CHH患者中，也可能發(fā)現(xiàn)CHD7的功能缺失突變。

• 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤通常會干擾GnRH的合成或分泌，引起青春期延遲。

• 主要包括顱咽管瘤、朗格漢斯細(xì)胞組織增生癥、生殖細(xì)胞瘤和泌乳素瘤。

• 生殖細(xì)胞瘤在原發(fā)性CNS腫瘤中很少見，但卻是引起青春期延遲最常見的鞍外腫瘤。

• 這些腫瘤還導(dǎo)致其他垂體激素的缺乏，伴有垂體后葉激素缺乏常表現(xiàn)為尿崩癥。

• CNS腫瘤、白血病或腫瘤進(jìn)行頭顱放射治療時可能會逐漸導(dǎo)致下丘腦-垂體功能受損。生長激素缺乏癥是放射治療引起的最常見的激素紊亂，而當(dāng)輻射劑量足夠高時，也引起促性腺激素缺乏。放射治療引起的下丘腦-垂體功能損傷可能需要1年至數(shù)年才逐漸出現(xiàn)。估計(jì)兒童癌癥幸存者中促性腺激素缺乏癥的患病率為10.8%。即將出版的最新指南建議對下丘腦-垂體軸暴露于≥30Gy放射劑量的兒童癌癥幸存者以及有影響下丘腦-垂體軸區(qū)域的腫瘤或手術(shù)史的患者進(jìn)行促性腺激素缺乏癥篩查。

• 影響前腦發(fā)育的各種畸形可能導(dǎo)致青春期延遲，并伴有任何一種或多種垂體激素缺乏。

• 中線畸形通常與視神經(jīng)發(fā)育不良有關(guān)，影像學(xué)?？砂l(fā)現(xiàn)透明隔缺如（視神經(jīng)中隔發(fā)育不良）。其他先天性中線缺損（范圍可能從前腦無裂畸形到唇腭裂）也可能出現(xiàn)不同程度的下丘腦-垂體功能減退。

• 基因：基因缺陷造成的垂體前葉發(fā)育異?？蓪?dǎo)致垂體功能減退（包括CHH）。

      垂體轉(zhuǎn)錄因子HESX1、LHX3和SOX2對于前腦和垂體的早期形成至關(guān)重要，而這些基因的突變會引起人類垂體功能減退綜合征以及促性腺激素缺乏。

      PROP1對促性腺激素分泌細(xì)胞的發(fā)育很重要，該基因的常染色體隱性突變是人類復(fù)合性垂體激素缺乏的最常見原因。

      PITX2對于促性腺激素細(xì)胞系的存活也是至關(guān)重要的，并且是促性腺激素特異性轉(zhuǎn)錄因子GATA2、EGR1和核受體第5亞族A組成員1號（Nuclear Receptor subfamily 5 group A member 1，NR5A1）表達(dá)所必需的。

      核受體第0亞族B組成員1號（Nuclear Receptor subfamily 0 group B member 1，NR0B1）基因[也稱為DAX-1核受體（DAX-1 orphan nuclear receptor，DAX1）基因]和NR5A1 [也稱為類固醇生成因子（Steroidogenic Factor-1，SF1）]，對腎上腺、性腺、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核和垂體促性腺激素細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要。NR0B1基因突變引起先天性X連鎖性腎上腺發(fā)育不全，且伴有HH，而NR5A1基因突變則與46,XY性別反轉(zhuǎn)或性腺發(fā)育不全有關(guān)，46,XX則與卵巢早衰有關(guān)。

      瘦素和激素原轉(zhuǎn)化酶-1也可影響GnRH的釋放和GnRH受體的加工，其突變可導(dǎo)致HH。

慢性疾病

各種兒童疾病可與青春期延遲的發(fā)病增加有關(guān)，尤其是伴有慢性炎癥的疾病，如：

• 克羅恩病、

• 乳糜瀉、

• 慢性腎臟病、

• 囊胞性纖維化癥、

• 鐮狀細(xì)胞病

• 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎；

疾病合并的多種因素是原因：

• 營養(yǎng)不良；

• 皮質(zhì)醇增多癥

• 促炎細(xì)胞因子水平升高。

• 體重低于理想體重的80%可能會導(dǎo)致青春期發(fā)育延遲或停滯。

• 營養(yǎng)在調(diào)控GnRH分泌中起著重要但非特異性作用；營養(yǎng)不良還會導(dǎo)致這些患者生長速度降低、骨密度降低和情緒低落。

• 慢性腎功能不全會引起青春期發(fā)育延遲，但成功進(jìn)行腎移植后，促性腺激素通常會恢復(fù)分泌。

內(nèi)分泌疾病可導(dǎo)致功能性HH，出現(xiàn)：

• 青春期延遲、

• 青春期停滯

• 功能性閉經(jīng)。

最常見的情況是催乳素瘤引起的性腺功能減退，其病理生理機(jī)制：

• 高催乳素血癥直接作用或

• 通過干擾多巴胺對催乳素分泌的抑制作用，

• 通過過量的皮質(zhì)醇抑制 GnRH分泌

• 和/或通過高雄激素血癥來介導(dǎo)。

分泌GH的腺瘤，特別是大腺瘤：

• 通過容積效應(yīng)損害促性腺激素細(xì)胞，發(fā)生獲得性HH。

治療潛在的內(nèi)分泌病變通常可導(dǎo)致HH軸正?；?，而明顯的大腺瘤在治療后HH軸可能無法恢復(fù)。

厭食癥

神經(jīng)性厭食癥常伴有嚴(yán)重、甚至致命的體重下降，這是由于軀體體型認(rèn)知障礙、對肥胖的過分恐懼和避免飲食所致。

幾乎所有患者均患有原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)。功能性HH至少部分歸因于嚴(yán)重的體重減輕，但閉經(jīng)也可能先于體重減輕。

閉經(jīng)的病理生理機(jī)制：

• GnRH缺乏，因?yàn)榛加袇捠嘲Y的青春期女孩LH分泌模式與正常青春期前女孩相似：低或無LH脈沖，LH對外源性GnRH反應(yīng)遲鈍。GnRH長期脈沖性給藥可恢復(fù)LH分泌的青春期模式，從而證實(shí)了病變位置在下丘腦。

• 研究顯示厭食癥的女性瘦素濃度低于對照組，所以可能或至少部分是由瘦素介導(dǎo)。瘦素治療還可以逆轉(zhuǎn)下丘腦性閉經(jīng)女性的性腺功能減退，提示瘦素在厭食癥治療中的潛在作用

• 體重恢復(fù)正常將使大多數(shù)內(nèi)分泌和代謝功能正?；?，但閉經(jīng)可能會持續(xù)數(shù)年。

運(yùn)動訓(xùn)練

過度運(yùn)動可能通過抑制下丘腦脈沖式GnRH分泌從而抑制HPG軸，引起青春期發(fā)育阻滯，并導(dǎo)致女性閉經(jīng)。

這種情況通常包括強(qiáng)迫性耐力訓(xùn)練，在長跑運(yùn)動員、體操運(yùn)動員和芭蕾舞演員中尤其常見。

即使運(yùn)動員體重正常，與非運(yùn)動者相比，他們的脂肪更少、肌肉更多，HH仍可能發(fā)生。

在青春期發(fā)育延遲或停滯的女性運(yùn)動員中，通常在正常年齡發(fā)生腎上腺功能初現(xiàn)。尚不清楚青春期延遲的機(jī)制，但是中斷高強(qiáng)度訓(xùn)練有助于青春期發(fā)育及月經(jīng)初潮，而此時身體組成或體重尚未發(fā)生變化，這表明體育鍛煉對GnRH分泌有直接作用。然而，某些基因突變可能會導(dǎo)致容易發(fā)生各類功能性HH，并且有證據(jù)表明功能性HH的遺傳基礎(chǔ)與GnRH缺乏癥之間存在重疊。

表1列出了原發(fā)性性腺功能減退癥的病因。血清促性腺激素通常在生理性青春期才開始升高。而患者在兒童中期，血清促性腺激素可能與正常人相似或略高。

在男孩中，低血清抑制素B反映了原發(fā)性生殖細(xì)胞衰竭。

在男性和女性的性腺發(fā)育不全中，盡管其他相關(guān)特征常很明顯，但青春期發(fā)育遲緩或不發(fā)育可能是就診的主訴。

女性

特納綜合征

卵巢發(fā)育不良的其他原因

男性

睪丸異常的特征性改變是促性腺激素升高和抑制素B濃度降低，可表現(xiàn)為青春期延遲。

克氏綜合征（47,XXY）

• 男性高促性腺激素性性腺功能減退癥最常見的原因；

• 在活產(chǎn)兒中的患病率為1:667。

• 大多數(shù)患者在正常年齡自發(fā)進(jìn)入青春期，但在Tanner 4期 ~ 5期階段，睪酮水平變得越來越缺乏，這可能是繼發(fā)性退化的結(jié)果。

• 青春期延遲還可出現(xiàn)于更為復(fù)雜的染色體核型（48,XXYY、48,XXXY、49,XXXXY）中。

睪丸消失綜合征

• 雙側(cè)無睪。

多種其他原因：

• 可導(dǎo)致性發(fā)育障礙與性腺功能衰竭有關(guān)，但這不在本綜述討論范圍內(nèi)。

幾種復(fù)雜的綜合征

• 唐氏綜合征；

• 與肌?。◤?qiáng)直性肌營養(yǎng)不良和進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良）相關(guān)的性腺功能減退

• Prader-Willi綜合征；

• Werner綜合征；

• Alstr?m綜合征；

• 在Noonan綜合征和相關(guān)疾病中，睪丸異常的嚴(yán)重程度較輕。

促性腺激素受體突變

男女性中均已報(bào)道了一些LHCGR基因的純合或復(fù)合雜合功能喪失突變。

• 在女性中的表現(xiàn)通常是原發(fā)性閉經(jīng)，而不是青春期延遲。

• 在XY男性中，胎兒發(fā)育過程中缺乏男性化而導(dǎo)致女性表型、苗勒管結(jié)構(gòu)缺失以及無睪丸間充質(zhì)細(xì)胞。血清LH水平升高，F(xiàn)SH水平正常。

卵泡刺激素受體（Follicle-stimulating Hormone Receptor，F(xiàn)SHR）的純合突變極為罕見，主要不同程度影響女性青春期發(fā)育程度及引起卵巢功能完全衰竭。

• 首先在芬蘭人群中發(fā)現(xiàn)FSHR胞外域中的點(diǎn)突變，引起受體功能失活，導(dǎo)致FSH水平升高。盡管在芬蘭人群中高達(dá)40%的卵巢早衰患者有這種突變，但在其他人群中卻很少見。

• 卵巢活檢的組織學(xué)檢查顯示，所有FSH受體缺陷的女性患者均存在卵泡，而病因不明的女性中只有1/4具有卵泡。因此，盡管受體缺陷會引起卵泡成熟的特異性停滯，但許多患有高促性腺激素性卵巢功能衰竭的患者確實(shí)有卵巢發(fā)育不全。

• FSH 受體失活患者的卵巢表現(xiàn)與FSH調(diào)節(jié)卵巢的作用有關(guān)。卵泡成熟的早期階段（直至竇前階段）不依賴于FSH，但FSH對于卵泡成熟的最終階段是必須的。

• FSH抵抗的患者通常具有低至正常的抗苗勒管激素（Anti-Müllerian Hormone，AMH）水平，而對于因卵泡耗竭而導(dǎo)致原發(fā)性卵巢功能不全的女性，其AMH水平非常低甚至無法檢測。在FSH受體突變的患者中，生長中的小卵泡會繼續(xù)分泌AMH，但這取決于突變的嚴(yán)重程度和卵泡停滯的最終階段。

在男性中，FSHR突變，血清LH和睪酮水平正常，F(xiàn)SH水平升高，并且精子生成受到不同程度的抑制。