胰腺癌是常見的、惡性程度高的消化系統(tǒng)腫瘤，最常見的是胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）。美國PDAC患者的5年總生存率（overall survial, OS）僅為9％¹。1990年我國胰腺癌死亡人數(shù)占所有惡性腫瘤死亡人數(shù)的1.79%，居第10位，2017年上升至3.26%，居第7位²。42.9%中國胰腺癌患者診斷時已發(fā)生轉(zhuǎn)移³。手術(shù)和輔助化學(xué)可以實現(xiàn)長期生存，但僅適用于少數(shù)可切除疾病的患者。過去十年中研發(fā)的聯(lián)合化療為晚期和轉(zhuǎn)移性疾病患者提供了重要的選擇，可以使新診斷的患者短暫緩解部分疾病或穩(wěn)定疾病，但幾乎所有患者最終都會復(fù)發(fā)。

PDAC是常見的免疫抵抗腫瘤之一。其由致癌驅(qū)動因子形成的獨特基因組格局，從腫瘤發(fā)作的最早階段就促進(jìn)了免疫抑制作用，從而破壞了適應(yīng)性T細(xì)胞免疫⁴。解密PDAC基因組和免疫狀況的最新發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了靶向療法的發(fā)展，但僅針對一小部分PDAC患者⁵。本文旨在探討目前正在研究的新型免疫療法及靶向治療的臨床研究進(jìn)展。

遺傳突變和變異的靶點通路是PDAC精準(zhǔn)治療的目標(biāo)。使用二代測序（Next generation sequencing,NGS），可以識別這些異常變異并將其用于研發(fā)可選擇性殺死PDAC患者癌細(xì)胞的藥物。首先，由于致癌基因在腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用，抑制致癌基因失調(diào)是一種很有前途的方法，如研發(fā)靶向作用于KRAS，NRG1和NTRK等相關(guān)靶點的藥物。其次，可通過重新激活滅活的腫瘤抑制靶點或調(diào)節(jié)其相關(guān)作用靶點發(fā)揮抗腫瘤作用。TP53，CDKN2A和SMAD4是PDAC中涉及的三種主要腫瘤抑制靶點。針對這三種基因的療法在臨床和臨床前試驗中已經(jīng)取得了進(jìn)展，因此有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。最后，諸如KDM6A和BRCA之類的基因在維持正常染色體的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和生理功能中起著至關(guān)重要的作用，并且在某些PDAC患者中缺乏上述基因，因此可以作為糾正這些缺陷并精準(zhǔn)殺死這些異常腫瘤細(xì)胞的潛在靶點⁶。

一項真實世界研究發(fā)現(xiàn)，特定KRAS變異的真實世界結(jié)局的差異，表明其具有一定預(yù)后/預(yù)測價值。KRAS G12V和G12R變異患者的OS更長，基于5FU方案(例如FOLFIRINOX)的無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS）也是如此，但吉西他濱/白蛋白-紫杉醇卻沒有此趨勢。KRAS Q61表現(xiàn)出相反的趨勢⁷。阿法替尼+司美替尼治療KRAS突變的結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌患者的I期研究表明，阿法替尼和司美替尼可以連續(xù)或間歇給藥，毒性可控，但其抗腫瘤活性有限，因此不建議進(jìn)一步探索這一聯(lián)合治療方案⁸。KRAS G12C為藥物結(jié)合提供了特定的半胱氨酸，因此小分子抑制劑已被設(shè)計用于不可逆地結(jié)合該特定的突變靶點。ARS853通過誘捕機(jī)制在KRAS G12C突變癌細(xì)胞中有效⁹。MRTX849是一種選擇性修飾KRAS G12C中突變半胱氨酸殘基的小分子，評估MRTX849療效的I/II期試驗（NCT03785249¹⁰和NCT04330664¹¹）正在進(jìn)行中。

NTRK1、2、3基因編碼的TRKA、TRKB、TRKC蛋白激酶，與各自不同的配體結(jié)合后激活，通過RAS/MAPK、PI3K/AKT、PLCγ下游通路影響細(xì)胞增殖、分化、代謝和凋亡。當(dāng)NTRK基因與其他基因發(fā)生重排后，表達(dá)嵌合性癌蛋白，表現(xiàn)為非配體依賴性激活，從而導(dǎo)致癌癥發(fā)生。盡管樣本量有限，但有證據(jù)表明拉羅替尼在具有NTRK融合基因的實體瘤中（胰腺癌等胃腸道腫瘤）具有臨床活性，且安全性可控（NCT02576431）¹²。二代TRK抑制劑Repotrectinib具有良好的耐受性，并在ROS1融合陽性NSCLC和TRK融合陽性實體瘤患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的總體臨床活性（NCT03093116¹³）。

Zenocutuzumab是一種雙特異性抗體，可與HER2和HER3受體結(jié)合，從而阻斷HER3及其配體神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(NRG1)或NRG1融合蛋白的相互作用，可能對NRG1基因融合的胰腺癌患者療效顯著。目前zenocutuzumab 的I/II期臨床試驗(eNRGy研究，NCT02912949)正在進(jìn)行中，。該研究將評估該藥物單藥治療NRG1基因融合陽性腫瘤的安全性和抗腫瘤活性，包括胰腺癌，非小細(xì)胞肺癌和其他實體瘤患者。

TP53是PDAC中最常見的腫瘤抑制靶點。大約70％的PDAC患者攜帶TP53基因突變¹⁴。需要進(jìn)一步研究驗證該靶點激活劑是否能改善TP53突變的PDAC患者的預(yù)后，COTI-2臨床試驗正在進(jìn)行中（NCT02433626）。

大約60％的PDAC患者攜帶CDKN2A突變，CDK4/6是CDKN2A缺陷型腫瘤的潛在靶點¹⁴。兩項評估CDK4/6抑制劑聯(lián)合mTOR抑制劑或白蛋白-紫杉醇用于胰腺癌的l期研究正在進(jìn)行(NCT03065062、NCT02501902)。

有研究報道¹⁵，約8%的腫瘤患者攜帶BRCA突變，其中BRCA2突變比BRCA1突變更多見；約7%的患者攜帶有非BRCA 的同源重組修復(fù)(HRR)突變，ATM是最常見突變類型（約5%） 。

靶向某些突變藥物，尤其是BRCA1/2突變，錯配修復(fù)（Mismatch repair，MMR）缺陷或NTRK1-3融合，已在臨床試驗中顯示出有希望的抗腫瘤獲益。一項II期TRPUR研究，使用PARP抑制劑治療BRCA1/2突變的胰腺癌患者：中位PFS為7.9周，中位OS為42.9周，疾病控制(DC)率和客觀緩解(OR)率分別為31%(90% CI 18-40)和7%(95% CI -0-24)，4例(13%)患者出現(xiàn)了≥1種可能與PARP抑制劑相關(guān)的3級不良事件(AE)或嚴(yán)重不良事件(SAE)，與既往報道的AEs情況相似¹⁶。

一項在已知胚系 (g)BRCA/PALB2 突變的PDAC患者中進(jìn)行的隨機(jī)、多中心、II 期研究表明，吉西他濱+順鉑聯(lián)合或不聯(lián)合 veliparib 表現(xiàn)出有前景的抗腫瘤活性，三聯(lián)組PFS和OS分別為10.1個月和15.5個月，二聯(lián)組為9.7個月和16.4個月。三聯(lián)組的血液學(xué)毒性發(fā)生率高于雙聯(lián)組¹⁷。

鑒于免疫單藥治療微衛(wèi)星穩(wěn)定PDAC幾乎沒有臨床獲益，因此，研發(fā)包含多模式免疫調(diào)節(jié)的免疫策略成為了當(dāng)下努力的方向¹⁸。包括1）增強(qiáng)內(nèi)源性T細(xì)胞功能；2）誘導(dǎo)或過繼轉(zhuǎn)移性腫瘤特異性T細(xì)胞免疫；3）將腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME）從免疫學(xué)上的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤。

圖1 腫瘤免疫抵抗的內(nèi)在機(jī)制

一項Ⅰ/Ⅱ期研究，首創(chuàng)CD11b調(diào)節(jié)劑-GB1275單用，聯(lián)合PD-1抑制劑或標(biāo)準(zhǔn)化療，用于治療免疫治療抵抗的腫瘤，到目前為止的臨床安全性數(shù)據(jù)都表明，方案耐受性良好，支持BID給藥¹⁹。

一項多中心、單臂II期研究，評估PD-1抑制劑+INCMGA00012治療局部晚期不可切除和轉(zhuǎn)移性胰腺鱗狀細(xì)胞癌(ASQ)，65%的ASQ腫瘤細(xì)胞中可觀察到PD-L1陽性。CD8+密度與TIL表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)因子數(shù)量相關(guān)²⁰。SEA-CD40、吉西他濱、白蛋白-紫杉醇和PD-1單抗治療轉(zhuǎn)移性PDAC患者的Ⅰ期研究正在進(jìn)行中²¹。

MORPHEUS-PDAC是一項全球、開放標(biāo)簽、隨機(jī)Ib/II期試驗，旨在比較阿替利珠單抗+PEGPH20 vs 化療(吉西他濱+白蛋白-紫杉醇或mFOLFOX6) 2L治療PDAC患者的療效和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿替利珠單抗 + PEGPH20治療PDAC療效有限，僅小部分PDAC患者可達(dá)到持續(xù)緩解，耐受性和安全性尚可²²。

吉西他濱（GEM）聯(lián)合白蛋白-紫杉醇(Nab-p)和FOLFIRINOX是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。免疫檢查點抑制劑在具有錯配修復(fù)缺陷的患者之外顯示出較低的活性。已有數(shù)據(jù)顯示免疫單藥治療胰腺癌幾乎無效，因此對免疫聯(lián)合治療胰腺癌已充滿期待。 度伐利尤單抗(D)和Tremelimumab(T)分別為IGg1單克隆抗體和CTLA-4抗體，Ib期研究顯示度伐利尤單抗聯(lián)合Tremelimumab是安全的。加拿大癌癥試驗組PA.7試驗是一項Ⅱ期臨床研究，評估GEM+Nab-p vs GEM+Nab-p+度伐利尤單抗（D）+Tremelimumab（T）一線治療轉(zhuǎn)移性PDAC的療效和安全性。結(jié)果表明，在GEM+Nab-p方案基礎(chǔ)上聯(lián)合度伐利尤單抗(D)和Tremelimumab并沒有顯著改善患者的OS,PFS和ORR;聯(lián)合試驗組的疾病控制率有改善的趨勢，正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以評估可能預(yù)測這種情況下免疫敏感性的生物標(biāo)志物²³。盡管ICIs聯(lián)合化療在胰腺癌治療中初步顯示出有前景的療效，但目前仍以小樣本研究為主，仍需更多臨床研究的療效和安全性驗證。

pegilodecakin是一種聚乙二醇化的重組人細(xì)胞因子IL-10（強(qiáng)化版IL-10），可以有效的刺激腫瘤環(huán)境中的CD8+T細(xì)胞，促進(jìn)CD8+T免疫細(xì)胞的存活、擴(kuò)增以及對腫瘤的殺傷力，同時還可抑制身體其他部位的炎癥反應(yīng)。FOLFOX ±pegilodecakin二線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的隨機(jī) III 期研究(SEQUOIA)結(jié)果表明，在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中，與單獨 FOLFOX 相比， pegilodecakin 和 FOLFOX聯(lián)合治療未進(jìn)一步改善生存獲益。Pegilodecakin + FOLFOX 通常耐受性良好，且安全性可控²⁴。

CXCR4是在多種人類癌癥中高度表達(dá)的趨向因子受體，它的高度表達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān)。BL-8040是一種具有“best-in-class”特性的CXCR4拮抗劑。臨床前和臨床研究表明，通過抑制CXCR4的功能，BL-8040能夠影響免疫細(xì)胞運(yùn)輸，效應(yīng)T細(xì)胞的腫瘤浸潤，以及減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞，從而將“冷”腫瘤變“熱”腫瘤。IIa期COMAT/KEYNOTE-202臨床試驗表明，BL-8040聯(lián)合PD-1單抗和化療治療轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌患者的有效率高，總緩解率（ORR）為32%，疾病控制率（DCR）為77%，且耐受性良好²⁵。

sEphB4-HSA通過募集CD3和CD8 + T細(xì)胞來調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境。2020ASCO大會上報告了sEphB4-HSA聯(lián)合化療1線治療胰腺癌(PC)和膽道癌(BC)患者的安全性，活性和潛在的生物標(biāo)志物。sEphB4-HSA聯(lián)合化療安全性可接受。在胰腺癌和膽道癌的1線治療中，觀察到臨床活性，兩隊列中DCR> 80％，且在PC患者中觀察到有前景的ORR(38％)²⁶。計劃進(jìn)行化療+免疫檢查點抑制劑聯(lián)合sEphB4-HSA治療胰腺癌的臨床試驗。