Miller-Fisher綜合征(Miller-FisherSyndrom，MFS)是吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barresyndrome，GBS)的變異型，臨床少見且易誤診，現(xiàn)對(duì)2013-01—2016-11在本院診治且資料完整的9例老年MFS患者的臨床和電生理特征進(jìn)行回顧性分析。

1資料與方法

1.1一般資料

本組女5例，男4例；發(fā)病年齡65~74(68.3±4.1)歲；病程5~60(19.2±9.9)d，其中20d以內(nèi)者7例。

1.2實(shí)驗(yàn)室檢查

所有患者均行血液常規(guī)及生化、甲狀腺功能、血副腫瘤抗體、血清抗GQ1b抗體檢測(cè)、頭顱MRI、腰穿及腦脊液、肌電圖檢查。

1.3前驅(qū)感染

1例患者發(fā)病前2d有發(fā)熱(最高38.6℃)、咳嗽咳痰癥狀，2例分別在發(fā)病前第6天和7天有咽痛、流涕癥狀。發(fā)病時(shí)間：2月、3月、12月份發(fā)病各2例，6月、9月、10月各1例。

1.4首發(fā)癥狀

頭暈4例，頭痛1例，視物模糊1例，眼瞼下垂2例，復(fù)視3例，吐詞不清1例，行走不穩(wěn)2例，肢體麻木無力6例。達(dá)峰時(shí)間：起病至達(dá)峰間隔0~9(2.7±2.8)d。

1.5臨床表現(xiàn)

所有患者均有眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失。患者動(dòng)眼、滑車和外展神經(jīng)受累，其中雙側(cè)眼球固定3例；眼脹痛5例；眼內(nèi)肌受累(一側(cè)或雙側(cè)瞳孔散大)2例；面神經(jīng)受累4例，其中雙側(cè)受累1例；舌咽、迷走神經(jīng)受累3例；肌張力降低2例；四肢肌力減退3例，為3~4級(jí)；四肢或雙下肢遠(yuǎn)端淺感覺減退或消失6例，深感覺減退2例；自主神經(jīng)受累3例，表現(xiàn)為血壓升高、大便困難、汗多各1例；無呼吸費(fèi)力或復(fù)發(fā)患者；Hughes'功能評(píng)分>3分2例。

1.6輔助檢查

(1)血清抗GQ1b抗體：9例患者中5例(55.6%)抗GQ1b抗體陽性。(2)腦脊液：入院后均行腰穿檢查，測(cè)初壓為100~200mmH₂O，腦脊液細(xì)胞數(shù)為(1~6)×10⁶/L，蛋白為0.32~0.74g/L，6例存在蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，糖、氯化物及常規(guī)染色(-)。(3)肌電圖：所有患者行四肢肌電圖及重復(fù)電刺激檢查，四肢肌電圖異常7例，主要表現(xiàn)為上下肢運(yùn)動(dòng)和(或)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、波幅降低、潛伏時(shí)延遲，其中運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)同時(shí)受累1例(11.1%，為傳導(dǎo)速度減慢)，僅運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累1例(11.1%，傳導(dǎo)波幅降低)，僅感覺神經(jīng)傳導(dǎo)受累5例(55.6%，傳導(dǎo)速度減慢2例，傳導(dǎo)波幅降低3例)，F(xiàn)波出現(xiàn)率減低或未引出3例，2例患者行H反射檢查而1例未引出。重復(fù)電刺激檢查均正常。(4)頭顱影像：所有患者行頭顱MRI檢查，5例患者示額部或基底節(jié)區(qū)散在缺血灶。

2治療及預(yù)后

本組患者中甲潑尼龍與丙種球蛋白合用3例，單用甲潑尼龍5例，單用丙種球蛋白1例。甲潑尼龍500~1000mg/d靜滴，每3d減半量至改強(qiáng)的松口服，丙種球蛋白按0.4g/(kg·d)連用5d，所有患者同時(shí)加用甲鈷胺、維生素B₁治療，治療過程中密切觀察激素和丙種球蛋白治療的可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。經(jīng)治療9例患者均明顯好轉(zhuǎn)。頭痛、眼脹痛、肢體麻木癥狀在激素和(或)丙種球蛋白治療后第1~3天開始改善，眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)分別在第1~5(2.5±1.5)天、第4~12(6.3±3.8)天時(shí)開始改善，2例眼內(nèi)肌受累者分別在第4、6天開始改善，腱反射減弱或消失在2~3周出院時(shí)仍無明顯恢復(fù)。本組患者住院時(shí)間11~24(15.0±4.6)d，出院時(shí)均好轉(zhuǎn)。

3討論

MFS少見，發(fā)病率為0.09/100000^[1]，且受地理位置影響，半數(shù)MFS患者隨病程進(jìn)展為GBS，提示兩者關(guān)系密切。而亞洲MFS患者占GBS總數(shù)的比例較高：馬來西亞為47%、日本26%、新加坡25%、臺(tái)灣19%、泰國(guó)8%、中國(guó)西南區(qū)7%^[2，3]，推測(cè)可能與亞洲多見軸索損害^[4]、環(huán)境和宿主因素^[2]有關(guān)。MFS男性患者多于女性，男女比例2：1^[5]，但本組患者性別差別不大，可能與老齡或樣本量少有關(guān)。MFS可見于各年齡段，病例報(bào)道常見于40~50歲，平均48歲發(fā)病^[6]，也有流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)30~39歲和50~59歲為發(fā)病高峰^[1]。老年MFS患者發(fā)病率低，馬來西亞、日本和中國(guó)學(xué)者報(bào)道MFS的最大年齡患者分別為90歲^[2]、86歲^[4]和85歲^[7]。MFS常在春、夏和冬季發(fā)病^[5]，本組患者以春、冬兩季為主；本組3例患者病前存在上呼吸道感染，低于60%~80%MFS患者存在上呼吸道前驅(qū)感染的研究結(jié)果^[6]。本組患者常見首發(fā)癥狀為頭暈、眼外肌無力、肢體麻木無力，起病至達(dá)峰時(shí)間短，多在1周內(nèi)。

急性起病的眼外肌麻痹是MFS的主要特征，部分患者可出現(xiàn)雙側(cè)眼外肌完全、嚴(yán)重受累，本組即有3例患者眼球固定，且有5例伴雙眼脹痛。MFS是一種自身免疫疾病，眼外肌麻痹可能與動(dòng)眼、滑車和外展神經(jīng)存在高濃度的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體GQ1b和(或)GT1a、GD1b有關(guān)，而分子模擬機(jī)制則推測(cè)彎曲桿菌和流感嗜血桿菌的脂寡糖成分與抗GQ1b等抗體相關(guān)^[5]。我們發(fā)現(xiàn)2例(22.2%)老年MFS患者出現(xiàn)眼內(nèi)肌受累，這可能與MFS患者睫狀神經(jīng)節(jié)和節(jié)后副交感神經(jīng)纖維同樣存在抗GQ1b抗體有關(guān)。本組MFS患者其他腦神經(jīng)尤其面神經(jīng)易受累，舌咽、迷走神經(jīng)也可受累。

MFS患者由首發(fā)眼外肌麻痹癥狀而漸出現(xiàn)的步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)則是MFS的重要特征，但發(fā)病機(jī)制有爭(zhēng)議：早期一些證據(jù)支持小腦性共濟(jì)失調(diào)，因研究者發(fā)現(xiàn)抗GQ1b抗體陽性的MFS患者的血清IgG抗體在小腦分子層選擇性表達(dá)^[8]；而MFS患者淺感覺減退雖常見，但共濟(jì)失調(diào)癥狀與感覺受損程度似乎不成比例。近期認(rèn)為這是一種特殊的感覺性共濟(jì)失調(diào)，推測(cè)由于抗GQ1b等抗體存在于肌梭、Ia類感覺傳入纖維和或背根神經(jīng)節(jié)而導(dǎo)致其功能受損，這種損害同時(shí)也導(dǎo)致腱反射消失。本組1/3的患者出現(xiàn)自主神經(jīng)受累，國(guó)外曾報(bào)道老年女性MFS患者出現(xiàn)發(fā)作性、持續(xù)3~10min的頭暈、視物模糊、頭痛和低血壓，可能與自主神經(jīng)調(diào)節(jié)異常有關(guān)。MFS患者很少出現(xiàn)呼吸費(fèi)力或復(fù)發(fā)。

目前認(rèn)為MFS是一組綜合征，依據(jù)臨床表現(xiàn)和抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢測(cè)，可分為不同亞型：完全型即典型MFS主要表現(xiàn)為三主征而無意識(shí)障礙；急性眼肌麻痹型僅表現(xiàn)為眼外肌麻痹而無共濟(jì)失調(diào)；急性共濟(jì)失調(diào)型為僅有共濟(jì)失調(diào)性神經(jīng)病而無眼外肌麻痹；急性眼瞼下垂型；急性瞳孔散大型；MFS疊加咽、頸和肱肌無力型，MFS疊加GBS型首先表現(xiàn)為MFS特征，隨即進(jìn)展為肢體肌力≤4級(jí)；Bickerstaff腦干腦炎型為伴有意識(shí)障礙的MFS，被認(rèn)為是MFS的中樞型。本組6例為完全型，3例為MFS疊加GBS型。

抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的測(cè)定對(duì)MFS亞型的確定至關(guān)重要。目前認(rèn)為抗GQ1b、抗GT1a抗體和MFS診斷相關(guān)性強(qiáng)，而MFS患者抗GQ1b抗體陽性率最高：日本83%(n=466，n為入組MFS樣本量，下同)、英國(guó)100%(n=9)、馬來西亞60%(n=15)^[2]，新發(fā)現(xiàn)的抗LM1、GM1、GM1b、GD1a、GD1b、GT1b、GalNAcGD1a、GM1/GT1a復(fù)合體、GQ1b/GM1復(fù)合體、GT1b/GA1復(fù)合體抗體與MFS的相關(guān)性尚在研究中。

本組2/3的MFS患者出現(xiàn)腦脊液蛋白細(xì)胞分離，其中蛋白輕度升高(<1g/L)，也有學(xué)者報(bào)道MFS腦脊液細(xì)胞數(shù)可輕度升高^[9]。本組77.8%的患者肌電圖異常，其中感覺受累最常見，表現(xiàn)為速度減慢和(或)波幅降低。大部分患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)正常，少部分患者可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)遠(yuǎn)端潛伏時(shí)延長(zhǎng)、傳導(dǎo)速度減慢、運(yùn)動(dòng)波幅減低以及F波異常，提示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)根和周圍神經(jīng)受損。最近報(bào)道40%的MFS患者可見非脫髓鞘可逆性傳導(dǎo)障礙，表現(xiàn)為可逆性感覺神經(jīng)傳導(dǎo)電位(SNAP)波幅變化，其中至少兩條感覺神經(jīng)SNAP波幅下降，部分無感覺障礙的患者亦出現(xiàn)感覺傳導(dǎo)異常^[10]。研究發(fā)現(xiàn)MFS感覺神經(jīng)傳導(dǎo)異常有兩種恢復(fù)方式，一種類似于可逆性運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)障礙的快速恢復(fù)型，一般在數(shù)周內(nèi)恢復(fù)，無脫髓鞘特征，可能與郎氏結(jié)軸膜功能障礙有關(guān)；一種類似于軸突再生的緩慢恢復(fù)型，表現(xiàn)為SNAP的波幅慢性持續(xù)改善或長(zhǎng)期損害，這提示感覺神經(jīng)軸索變性^[2]。有研究顯示H反射可作為診斷MFS的一項(xiàng)重要指標(biāo)，本組有1例患者出現(xiàn)H反射消失，這可能與既往MFS患者未常規(guī)檢查H反射有關(guān)。H反射消失提示MFS近端神經(jīng)受累，隨疾病緩解而恢復(fù)，H反射異常與反射的感覺成分有關(guān)，而非運(yùn)動(dòng)成分，Ia類傳入神經(jīng)導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失和H反射消失^[11]。本組患者頭顱MRI檢查腦干未見異常病灶，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)MFS患者M(jìn)RI檢查中僅個(gè)別發(fā)現(xiàn)馬尾、背根神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)異常強(qiáng)化，但少數(shù)MFS患者腦內(nèi)部分區(qū)域糖代謝異常，提示個(gè)別MFS可能有中樞受累^[11]。

MFS的治療缺少循證學(xué)研究，臨床常用激素、免疫球蛋白等藥物且預(yù)后好，多數(shù)患者10周內(nèi)可恢復(fù)，也有學(xué)者認(rèn)為無論是否接受免疫治療患者均可完全康復(fù)。本組患者治療后頭痛、肢體麻木、眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)較早恢復(fù)，眼內(nèi)肌和腱反射癥狀恢復(fù)慢，有報(bào)道稱MFS患者的眼內(nèi)肌受累癥狀4a后仍未恢復(fù)^[9]。

老年MFS患者常存在高血壓、糖尿病、高脂血癥等腦梗死發(fā)病危險(xiǎn)因素，因此需常規(guī)行頭顱MRI平掃或腦干薄層掃描以排除急性腦干梗死。最近報(bào)道軟腦膜癌病患者表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射消失，類似MFS表現(xiàn)，尸檢發(fā)現(xiàn)印戒細(xì)胞癌浸潤(rùn)腦神經(jīng)和軟腦膜，因此提出癌性腦膜炎表現(xiàn)為MFS、MFS可以是副瘤綜合征的一種表現(xiàn)的觀點(diǎn)，所以臨床中需注意排除腫瘤病變。

 參考文獻(xiàn)（略）