BRCA基因分為BRCA1和BRCA2，是兩個重要的抑癌基因。BRCA基因產(chǎn)生的蛋白用于修復(fù)DNA損傷， BRCA基因突變導(dǎo)致DNA的損傷無法修復(fù)，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。對于癌癥病人來說，是否有必要檢測BRCA基因呢?根據(jù)2015年ASCO統(tǒng)計，BRCA突變在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌最為常見。PARP抑制劑在以下4個BRCA+癌腫均有出色結(jié)果報道。因此，以下4大癌腫的患者可以積極選擇BRCA的檢測，指導(dǎo)PARP抑制劑的用藥。

胰腺癌素有“癌王”之稱。轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者確診后5年生存率不到5%。胰腺癌早期診斷非常困難，約80%的患者確診時腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移。在胰腺癌中，BRCA突變陽性病例約占5%-8%。

2019ASCO大會報道了一項BRCA+胰腺癌靶向治療的臨床試驗結(jié)果，全球矚目。

這項新研究（POLO）結(jié)果顯示：針對鉑類化療敏感且胚系BRCA突變陽性的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，PARP抑制劑奧拉帕利治療的中位無進(jìn)展生存期及緩解率均實現(xiàn)翻番！

POLO試驗是一項III期隨機、雙盲、安慰劑對照的全球多中心試驗，共有154名轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者參與，他們均為胚系BRCA突變陽性。在經(jīng)過至少16周鉑類化療后疾病未進(jìn)展，他們被分為兩組分別接受奧拉帕利或安慰劑治療。結(jié)果顯示：

與安慰劑組相比，奧拉帕利組有了顯著改善：

奧拉帕利組中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.4個月，是安慰劑組（3.8個月）的近2倍。

奧拉帕利組1年和2年無進(jìn)展生存率均為安慰劑組的2倍以上。

奧拉帕利組客觀緩解率（ORR）為23.1%，是安慰劑組（11.5%）的2倍以上。

奧拉帕利組中位緩解持續(xù)時間（DoR）24.9個月，是安慰劑組（3.7個月）的6倍以上。

在整個腫瘤學(xué)史上，只有極少的幾項研究成果使得胰腺癌患者受益。這項研究證實了奧拉帕利一線維持治療gBRCA+胰腺癌的臨床獲益，在胰腺癌中，BRCA突變陽性病例約占5%-8%。因此建議胰腺癌患者可以積極檢測BRCA的情況。

我國前列腺發(fā)病率呈逐年上升趨勢，逐步成為影響我國中老年男性健康的首要問題。一項在2019例受試者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶胚系BRCA1/2基因突變與侵襲性前列腺癌、淋巴結(jié)受累、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移相關(guān)。2019年NCCN指南中指出：相關(guān)數(shù)據(jù)表明，攜帶BRCA1/2胚系突變的前列腺癌患者局部治療進(jìn)展風(fēng)險增加，總體生存率(OS)下降。

基于如此嚴(yán)峻的形勢和BRCA+前列腺癌的患者基數(shù)，PRAP抑制劑在前列腺癌的研究如火如荼的開展。2019ASCO大會更是公布了一項奧拉帕利治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的TOPARP-B試驗結(jié)果，BRCA1/2+患者的緩解率達(dá)83.3%。

TOPARP-B試驗入組了98例患者（中位年齡67.6歲），入組要求：≥1輪紫杉類化療后進(jìn)展，腫瘤活檢測序后在任意DDR基因中檢測到如下改變：胚系/體細(xì)胞突變，單等位或雙等位基因改變。最終92例接受治療并進(jìn)行主要終點評估：分別70、89和55例接受RECIST、PSA50%和CTC評估。所有的患者在雄激素剝奪治療（ADT）后進(jìn)展，分別100%、89.8%和37.8%處在多西他賽、阿比特龍/恩雜魯胺和卡巴他賽治療后。

BRCA1/2+患者占32.7%，比起其他DNA損傷修復(fù)基因（DDR）突變患者，BRCA1/2+組的綜合反應(yīng)率最高，達(dá)83.3%。

奧拉帕尼≥2線治療BRCA+前列腺癌，緩解率達(dá)到驚人的83.3%，因此前列腺癌患者可以積極檢測BRCA狀態(tài)，若有BRCA突變，本平臺也可以提供一項PARP抑制劑的臨床試驗，招募標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的實體瘤患者，其中包括胰腺癌、前列腺癌患者。

研究表明，5%~10%的乳腺癌患者具有明確的遺傳基因突變，稱之為遺傳性乳腺癌，其中BRCA1/2基因突變占15%。2019乳腺癌NCCN指南指出，對適合應(yīng)用單藥化療的HER2陰性患者，在考慮化療時，強烈建議進(jìn)行胚系BRCA 1/2檢測。優(yōu)先推薦gBRCA+、HER2-的乳腺癌患者使用PARP抑制劑治療。

基于OlympiAD試驗，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧拉帕利用于治療攜帶BRCA突變的HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌，試驗中，奧拉帕利的ORR對比化療為52%vs23%，中位PFS對比化療為7.0個月vs4.2個月。

一項MEDIOLAⅡ期試驗共招募34例BRCA+患者，其中30例患者可評估療效?；颊呒韧梢越邮苓^蒽環(huán)類和/或紫杉醇類治療。前4周，患者接受300mg奧拉帕尼單藥治療，每日2次；隨后患者每日2次接受300mg奧拉帕尼治療聯(lián)合靜脈注射1.5gdurvalumab，4周一次，直到疾病進(jìn)展。

試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 12周的疾病控制率為80%，28周的有效率為63%，28周的中位DoR為9.2個月，28周的中位PFS為8.2個月，28周的疾病控制率為50%。

平臺也有PARP抑制劑治療BRCA+乳腺癌的臨床試驗。

23%的卵巢癌發(fā)生與遺傳性基因突變相關(guān)，據(jù)報道，BRCA胚系突變在非粘液性卵巢癌患者中的比例為14%。 BRCA突變在漿液性卵巢癌中比例更高(總體比例：17-20% ；高級別漿液性卵巢癌比例：22-25%)。因此，國際多指南推薦卵巢癌患者行BRCA檢測。

2019ASCO大會公布了SOLO1研究的中國隊列更新數(shù)據(jù)，SOLO1是一項隨機，雙盲，III期臨床試驗，評估PARP抑制劑奧拉帕尼的療效和安全性，作為新診斷的卵巢癌患者伴有BRCA1/2基因敏感進(jìn)行維持性單藥治療。也就是證明奧拉帕利是否能用于BRCA基因突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。

將64名隨機分組接受研究治療，其中44名接受奧拉帕利維持治療。20名進(jìn)行安慰劑治療。結(jié)果顯示，奧拉帕利組未達(dá)到中位PFS，只有安慰劑組為9.3個月。試驗結(jié)果表明在SOLO1的中國隊列中，在接受奧拉帕利維持治療的新診斷的卵巢癌患者中觀察到研究者評估的PFS的臨床相關(guān)改善。與安慰劑相比，奧拉帕利治療導(dǎo)致進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低54％。安全性結(jié)果與中國患者已知的奧拉帕利特征一致。

平臺也對接了PARP抑制劑治療BRCA+卵巢癌的試驗。

最后，小編匯總PARP抑制劑在BRCA+實體瘤的FDA獲批適應(yīng)癥，期待BRCA+癌癥研究再創(chuàng)佳績！

1.奧拉帕利用于BRCA胚系或體系突變的卵巢癌患者一線化療后的維持治療

2.奧拉帕利用于三線以上化療后BRCA胚系突變卵巢癌的治療

3.盧卡帕利用于治療二線以上化療后進(jìn)展BRCA胚系和/或體系突變的卵巢癌患者。

4.奧拉帕利用于治療胚系BRCA突變，HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者

5.talazoparib用于治療胚系BRCA突變，HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌