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EGFR為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的常見突變（國內(nèi)約占30%），EGFR-TKIs對于這類突變類型的臨床療效是非?？捎^的。然而，大約有三分之一的患者在使用EGFR-TKIs后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移。 這些CNS轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后都比較差，特別是軟腦膜轉(zhuǎn)移（LM）的治療更為棘手。腦轉(zhuǎn)移患者化療的療效有限，一般用的全腦放療（WBRT）對局部病灶控制有一定效果，但并不能獲得長期的生存收益。由于標(biāo)準(zhǔn)劑量下的EGFR-TKIs對于LM療效欠佳，長期以來就有研究在嘗試以高劑量的TKIs治療LM，這種“脈沖式”用藥旨在通過增加血藥濃度來達(dá)到顱內(nèi)藥物濃度提高的目的，進(jìn)而發(fā)揮顱內(nèi)病灶控制的效果。相比于易瑞沙（吉非替尼），厄洛替尼（特羅凱）的入腦效果更好。最新的2019版NCCN指南也推薦，“脈沖式”厄洛替尼作為進(jìn)展性LM的考慮治療手段。對于厄洛替尼“脈沖式”治療LM的成功個(gè)案及試驗(yàn)報(bào)道也不在少數(shù)，小編這里匯總了厄洛替尼沖擊療法的文獻(xiàn)，跟大家分享LM的一個(gè)治療手段，以供借鑒。 高劑量厄洛替尼明顯控制癥狀，安全性佳 Takahisa Kawamu等人回顧性分析了高劑量厄洛替尼治療LM的臨床療效及安全性。該試驗(yàn)一共納入了35例EGFR（+）的NSCLC患者，均有LM。其中23例用EGFR-TKIs常規(guī)劑量治療，12例用高劑量厄洛替尼治療。高劑量厄洛替尼的治療分別為隔天交替200mg（n=1），隔天交替300mg（n=6），每三天一次300mg（n=1），每三天一次450mg（n=3）或每四天一次600mg，各患者的給藥劑量不統(tǒng)一，但都以增加及維持高血藥濃度為目的。 下表為12例患者的顱內(nèi)外突變情況、既往使用TKI等基線情況 MRI下，ORR（客觀有效率）為30%（3/10），4例（33%）出現(xiàn)PS（體力情況）改善，6例（50%）出現(xiàn)中樞性癥狀改善，CNS進(jìn)展的中位時(shí)間為2.3個(gè)月。常規(guī)劑量組的OS為5.9個(gè)月，高劑量組為6.2個(gè)月，兩組無顯著差異。高劑量組的常見不良反應(yīng)（AE）為皮疹（4例）、厭食（4例）、肝功能下降（2例）等等，并未出現(xiàn)≥3級AE。 下表為厄洛替尼的給藥劑量、療效情況（病灶變化、體能改善、進(jìn)展時(shí)間）及不良反應(yīng) 試驗(yàn)中個(gè)案報(bào)道 患者，男，70歲，診為L858R突變陽性NSCLC，伴有胸水及多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，先接受標(biāo)準(zhǔn)劑量吉非替尼治療8個(gè)月，疾病進(jìn)展。患者陸續(xù)接受全腦放療，標(biāo)準(zhǔn)劑量厄洛替尼，培美曲賽，紫杉醇，貝伐單抗治療。過后因眩暈及步行困難MRI檢查發(fā)現(xiàn)LM。患者使用高劑量的厄洛替尼（450mg/3天）治療，神經(jīng)性癥狀及體力情況立馬改善。2個(gè)月后腦MRI示病灶顯著減小。患者對該治療的耐受性良好，療效持續(xù)時(shí)間超過5個(gè)月。 圖A/B為使用大劑量厄洛替尼前，C/D為治療后，框中病灶明顯減小。 解讀一： 晚期NSCLC伴有LM的患者預(yù)后都比較差，就算有最好的維持治療生存期也只有4-6周。該試驗(yàn)通過大劑量厄洛替尼的沖擊療法，將LM的有效率提高到30%，不過總體的OS并無提高。雖然如此，高劑量給藥也給患者帶來一定的收益：①患者的體能情況及神經(jīng)性癥狀得到明顯的改善；②部分患者達(dá)到很好的臨床療效（如以上所舉個(gè)例）；③所有患者都未出現(xiàn)≥3級AE，臨床安全性良好。試驗(yàn)說明高劑量給藥可以作為LM患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量治療失敗后的選擇，部分患者能從中獲益。 “脈沖式”療法，ORR高達(dá)80% Joan How等人對巴恩斯-猶太醫(yī)院6例“脈沖式”治療的EGFR（+）腦轉(zhuǎn)移或（和）LM的NSCLC進(jìn)行了回顧性分析，給藥方式為厄洛替尼1000mg（每周）至900mg（2次/周），最常劑量為1500mg/周。 ORR占了80%（4/5），其中1例達(dá)到PR。中位OS為7.5個(gè)月，其中1例OS超過15個(gè)月（但患者陸續(xù)使用化療、伽馬刀及O藥）。進(jìn)展時(shí)間（TTP）分別為2.5m、7m及13m（另外2例未達(dá)到）。試驗(yàn)觀察到，相比于既往接受過TKI治療的患者，未經(jīng)過TKI治療的患者療效更好。試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)≥3級不良反應(yīng)。 試驗(yàn)案例介紹： 圖A為患者1在大劑量厄洛替尼治療前（左）及6個(gè)月后（右）的MRI：患者達(dá)到PR。圖B為患者2在大劑量厄洛替尼治療前（左）及2.5個(gè)月后（右）的MRI：治療后小腦葉病灶明顯減小。 解讀二： 研究說明大劑量厄洛替尼對于顱內(nèi)病灶有較好的療效（ORR達(dá)80%），且安全性良好，即便在每周劑量達(dá)到1800mg仍未出現(xiàn)≥3級不良反應(yīng)。此外，“脈沖式”療法對全身病灶并沒有太大的影響。 “脈沖式”給藥，OS達(dá)12個(gè)月 Christian Grommes等人回顧性分析了美國Sloan - Kettering紀(jì)念癌癥中心的EGFR（+）NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者。該研究共納入9例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI治療失敗的患者（8例有LM），接受厄洛替尼單藥治療，中位劑量是1500mg/周（范圍為900-1500mg）。 下表為基線情況（3例為單純軟腦膜轉(zhuǎn)移、5例為腦+軟腦膜轉(zhuǎn)移） 注：lepto（軟腦膜轉(zhuǎn)移）、pemetrexed（培美曲賽）、WBRT（全腦放療）、bevacizumab（貝伐單抗）、erlotinib（厄洛替尼）、carboplatin（卡鉑） 研究的ORR達(dá)到67%，達(dá)到最佳療效的中位時(shí)間為3.3個(gè)月，中位進(jìn)展時(shí)間為2.7個(gè)月，中位OS為12個(gè)月。常見AE包括皮疹（2例）、疲勞（2例）、腹瀉（1例）、惡心（1例）、脫發(fā)（1例）及顱內(nèi)出血（3例），并無≥3級AE出現(xiàn)。 下表為患者的顱內(nèi)外突變情況，其中3例顱外含有T790M的耐藥突變，但這些患者的顱內(nèi)療效并未受到影響。 解讀三： 該試驗(yàn)的總體ORR達(dá)到67%，在3個(gè)孤立LM患者中2個(gè)經(jīng)“脈沖式”給藥后達(dá)到PR。雖然進(jìn)展時(shí)間只有2.7個(gè)月，但OS達(dá)到12個(gè)月（相比之下，全腦放療只有4.9個(gè)月1）。研究結(jié)果說明高劑量的厄洛替尼對SNC病灶有一定的抑制作用，并且1500mg/周的給藥劑量是安全的。值得注意的是，研究中對于顱外耐藥的T790M突變患者，“脈沖式”療法同樣對LMM起作用，提示相比于顱外耐藥性突變，在LM治療中血藥濃度可能是更關(guān)鍵的因素。
研究匯總：高劑量厄洛替尼治療LM，可以提高OS 以下2張表分別為各個(gè)研究中，標(biāo)準(zhǔn)劑量1代EGFR-TKIs及大劑量厄洛替尼治療LM的療效對比。標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的OS在3-10.1m之間，而大劑量厄洛替尼的OS在6-14個(gè)月之間，總體來說大劑量研究的OS更有優(yōu)勢。 下表為一代EGFR-TKIs常規(guī)劑量治療LM的療效
下表為大劑量厄洛替尼及TKI治療LM的療效
結(jié) 論 綜上， “脈沖式”厄洛替尼治療LM可以讓部分EGFR（+）NSCLC患者獲益，由于其安全性良好，臨床上在無計(jì)可施的LM患者中可以放心使用。但目前研究的樣本量都較小，還需更大的研究來證實(shí)其有效性及安全性。要注意的是，并沒有證據(jù)說明大劑量的厄洛替尼可以克服耐藥，因此對于全身疾病進(jìn)展的患者不建議使用大劑量療法。而對于顱外病灶T790M突變的患者，若顱內(nèi)未發(fā)現(xiàn)耐藥突變，也可以使用此法治療。除了脈沖式療法，二代/三代TKI（阿法替尼/奧希替尼）的血腦穿透能力優(yōu)于一代TKI，也可以作為LM轉(zhuǎn)移的治療手段，但是目前對于這兩種治療方法療效對比（脈沖式 vs 換成新一代TKI）的研究證據(jù)依然缺乏。當(dāng)然，顱內(nèi)病灶出現(xiàn)T790M突變時(shí)，奧希替尼的治療獲益無疑是優(yōu)于大劑量厄洛替尼。 總而言之，對于無顱外進(jìn)展、顱內(nèi)未測得T790M突變的EGFR（+）腦或（和）軟腦膜轉(zhuǎn)移NSCLC患者，“脈沖式”厄洛替尼是能讓患者獲益的安全治療手段。 參考： |
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