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就在今天，腫瘤界迎來重磅喜訊，默沙東公司重量級(jí)產(chǎn)品PD-1抑制劑，Keytruda，中文名派姆單抗也就是民間俗稱的K藥，正式在中國上市！ 這是繼O藥Opdivo也就是納武單抗之后，第二個(gè)在中國登陸的PD-1藥物。K藥與O藥相比，似乎更具傳奇色彩，在美國上市初期就締造了神話。91歲高齡的美國前總統(tǒng)卡特于2015年宣布他的癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到了腦部，除了手術(shù)和放療，他還接受了一種新型免疫治療，在這僅僅4個(gè)月之后，前總統(tǒng)先生如同正常人一般在佐治亞州一座教堂里教授主日學(xué)，并在課堂上透露了振奮人心的好消息，他戰(zhàn)勝了癌癥，并不是控制住了而是如同感冒患者徹底治好了感冒一般，不同的地方在于T細(xì)胞這次面對(duì)并且戰(zhàn)勝的對(duì)手不是流感病毒，而是惡性腫瘤細(xì)胞。一時(shí)間，所有人目光落在了這種新型免疫治療上，這正是帕博利珠單抗（Keytruda）免疫治療。而后，K藥一路披荊斬棘，獲得了多項(xiàng)臨床適應(yīng)癥。僅僅在肺癌就有三種用法，PK化療，競(jìng)爭(zhēng)一線，K藥在肺癌領(lǐng)域占據(jù)了絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。 就著上市的喜慶，我們也為大家展示一下K藥在肺癌的變幻多姿的用法。 K藥在肺癌獲批的適應(yīng)癥及療效 Keytruda目前在各癌種獲FDA批9項(xiàng)適應(yīng)癥，其中非小細(xì)胞肺癌占3項(xiàng)，分別為： 1.PD-L1表達(dá)≥50%且EGFR、ALK基因突變陰性的非小細(xì)胞肺癌患者一線治療； 2.接受一線化療/一線TKI治療失敗后PD-L1陽性的非小細(xì)胞肺癌患者； 3.與培美曲塞及卡鉑方案聯(lián)合用于初治非鱗非小細(xì)胞肺癌患者。 一線化療失敗后用藥，依托研究keynote010  Keynote-010是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)開放性II/III期試驗(yàn)，共入組1034例一線含鉑化療方案或TKIs進(jìn)展后PD-L1表達(dá)陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，主要研究終點(diǎn)為OS和PFS。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，兩組不同劑量Keytruda組OS分別為10.4個(gè)月和12.7個(gè)月，1年OS率為43.2%和52.3%，對(duì)比化療組8.5個(gè)月和34.6%，有顯著提升；亞組分析中，PD-L1>50%人群獲得更加顯著療效，分別為14.9個(gè)月和17.3個(gè)月對(duì)比化療組8.2個(gè)月（如圖1）。該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)成功幫其獲批非小細(xì)胞肺癌一線化療或TKIs進(jìn)展后二線單藥治療方案。 27%的人群一線不選化療可用K藥（PDL1≥50%），依托研究024 針對(duì)一線治療方案，Keytruda同樣發(fā)起了沖鋒，Keynote-024實(shí)驗(yàn)中納入晚期NSCLC，PD-L1>50%且EGFR和ALK基因突變陰性的患者，主要研究終點(diǎn)PFS。結(jié)果顯示，PFS免疫治療組10.3個(gè)月對(duì)比化療組6個(gè)月，效果顯著?；趉eynote-024卓越的數(shù)據(jù)，然而Keytruda的目標(biāo)并不是50%的閥值，在同樣條件基礎(chǔ)上，Keytruda向PD-L1>1%的范圍發(fā)起了挑戰(zhàn)（Keynote-042），數(shù)據(jù)結(jié)果在今年ASCO上已經(jīng)呈現(xiàn)出來，OS為Keytruda組16.7個(gè)月對(duì)比化療組12.1個(gè)月，同樣顯示出了優(yōu)越性。Keynote-021中，Keytruda聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療晚期NSCLC同樣證實(shí)了K藥在化療聯(lián)合方案中的顯著療效，中位PFS試驗(yàn)組對(duì)比安慰劑組分別為13.0個(gè)月和8.9個(gè)月（如圖2）。
所有晚期非鱗非小肺癌都可以用，方案K+AC化療，依托研究021  KEYNOTE-021的多中心、開放、多批患者入組的臨床研究，本研究入組了23例晚期或轉(zhuǎn)移性的非鱗狀NSCLC患者，且全部患者既往未接受過任何全身治療。全部患者的中位年齡為64歲，約48%的患者為65歲或以上的，研究中患者隨機(jī)分組進(jìn)入到試驗(yàn)組，即免疫單抗K聯(lián)合AC化療組，亦或是AC單用化療組。試驗(yàn)組中的劑量和用法為Pembrolizumab 200mg固定劑量每三周方案，聯(lián)合培美曲塞+卡鉑（PC：Pem 500mg/m2 Carbo AUC=5）進(jìn)行總計(jì)四個(gè)周期的一線聯(lián)合治療，隨后予以Pembrolizumab進(jìn)行序貫維持治療，直至該藥累計(jì)使用至多24個(gè)月封頂（實(shí)驗(yàn)組 n=60），而另外一組（對(duì)照組 n=63）則選擇培美曲塞+卡鉑（PC）的三周方案作為對(duì)照。研究者可選擇培美曲塞作為兩組中可選的維持治療藥物。分層因素理所當(dāng)然也考慮了腫瘤的PD-L1表達(dá)（TPS<1% vs TPS≥1%）。 結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組的免疫聯(lián)合化療（下圖左）較對(duì)照組單用化療（下圖右），顯著的提高了ORR，并延長(zhǎng)了PFS時(shí)間。Pembrolizumab聯(lián)合兩藥化療的ORR高達(dá)55%，而對(duì)照組單用兩藥化療有效率為29%（p = 0.0032）。
三種用法真實(shí)案例分享 K藥單藥治療鉑類治療失敗的患者（案例中還存在假性進(jìn)展） 這是一名63歲男性患者，伴隨慢性阻塞性肺病，于2016年病理學(xué)診斷為T4N3M0，IIIB期肺腺癌，影像學(xué)評(píng)估顯示右上肺葉有廣泛的，主要壞死的腫瘤組織。基因突變檢測(cè)顯示EGFR野生型以及ALK/ROS基因突變陰性，并且PD-L1陽性，高表達(dá)，達(dá)到90%。該患者接受過兩個(gè)周期的一線化療之后，病情進(jìn)展，因此治療方案在2016年7月被更換為Keytrudo單藥。 Keytruda單藥治療的2個(gè)月過程中，腫瘤直徑由12.6cm增長(zhǎng)至15.4cm，伴隨體重減輕以及呼吸困難，期間需要進(jìn)行輸氧治療。治療期間給藥方案可以更改為多西他賽聯(lián)合尼達(dá)尼布化療方案，不過患者拒絕化療所以繼續(xù)接受Keytrudo的免疫治療，在腫瘤達(dá)到最大直徑后，腫瘤開始收縮，影像學(xué)檢查于2017年2月顯示腫瘤直徑明顯減小至7.5cm（如圖4）。
圖3，A：開始接受免疫治療；B：腫瘤在免疫治療過程中最大直徑；C：2017年2月腫瘤縮小至7.5cm K藥一線治療高PDL1肺腺癌患者 病人為63歲女性，同樣伴隨慢性阻塞性肺病，于2015年6月確診為中央?yún)^(qū)域型肺腺癌于左肺葉處，出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移與對(duì)側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病理學(xué)診斷為T4N3M1b期。原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶均對(duì)一線化療反應(yīng)良好，但是疾病最終在2016年1月進(jìn)展。檢測(cè)顯示患者PDL1＞50%，患者因此有幸入組當(dāng)時(shí)開展的Keynote-024實(shí)驗(yàn)，旨在對(duì)比Keytruda和化療療效，在PD-L1表達(dá)陽性的NSCLC患者中。4到5周的免疫治療之后，病灶大小由2.8cm增大至4.2cm，兩側(cè)肺部也出現(xiàn)了新的病灶，伴隨胸腔積液。同時(shí)肝轉(zhuǎn)移病灶也出現(xiàn)增大（5.2cm到6cm）。病人總體情況發(fā)生惡化，期間需求輸氧治療，不過免疫療法依舊繼續(xù)，沒有跟換。然而，2016年3月，病人肺部病灶幾乎完全消除，胸腔積液以及肝部病灶也大幅度緩解，到了2017年5月份，病人體內(nèi)僅有肝部還存在少量殘余惡性疾病癥狀（如圖4）。
圖4，A,B:2016年1月病人肺部病灶以及肝轉(zhuǎn)移病灶在之前化療周期結(jié)束后；C,D:原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移的進(jìn)展情況，在Keytruda治療之后的1個(gè)月；E,F:2017年5月份殘留物在左側(cè)肺門區(qū)域的變化，以及肝轉(zhuǎn)移處的殘余 K藥聯(lián)合化療一線治療肺腺癌 這是一名74歲曾經(jīng)有過吸煙史的患者，在2017年1月向醫(yī)院就診報(bào)告重度咳嗽，包括間歇性咯血。初步的胸部X光檢查顯示右上葉不透明。緊接著2017年3月的胸部CT掃描,顯示肺上葉陰影(5.7×4.5cm)并侵犯胸膜,與右側(cè)淋巴結(jié)結(jié)節(jié)。CT引導(dǎo)下活檢顯示中度分化的腺癌伴隨廣泛壞死，TTF1陽性，90%細(xì)胞中PD-1 +3/3。PET-CT顯示了強(qiáng)烈的FDG攝取，右上尖壞死的肺腫塊，向胸膜表面延伸至后方和內(nèi)側(cè)，并且有可能到氣管后的區(qū)域（6X6cm，SUVmax=18.6），伴隨輕微FDG攝取在右肺門及上肩胛淋巴結(jié)近厘米（9mm），沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)。因此患者分期為T2bN2M0（IIIA期伴隨有限的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。 基于以上診斷，2017年4月該患者被給予卡鉑/培美曲塞聯(lián)合Keytruda，4周期的聯(lián)合治療方案后，后續(xù)單藥Keytruda輔助治療2個(gè)周期。在隨訪中，PET-CT顯示肺葉右上部病灶明顯減小，F(xiàn)DG攝取明顯減小（4.7X3.2cm；SUVmax=2.8）并且治療期間沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移跡象（如圖3）。
圖3.a：治療前，6X6cm，SUVmax=18.6；b：前治療，輕度FGD攝取，旁側(cè)和門步淋巴結(jié)；c：FDG完全溶解，最低外周攝取量SUVmax=2.8；d：治療后，縱隔右側(cè)肺門淋巴結(jié)大小和FGD攝取間隔性地有所增加，SUVmax =4.6 K藥臨床如何使用呢？ 1.規(guī)格：一種為50mg/瓶的凍干粉劑（For injection），需要注射的時(shí)候配置成針劑；另一種規(guī)格為100mg/4ml的注射用針劑(Injection)如圖5所示。
不良反應(yīng)的認(rèn)知與管理 有何不良反應(yīng)？ 1）常見毒副反應(yīng)：疲乏、皮疹、骨肌痛、皮膚瘙癢、腹瀉、惡心、乏力、咳嗽、呼吸困難、便秘、食欲減退、背部疼痛、關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、發(fā)熱等。主要以前四種為主。整體發(fā)生率在60%-70%左右。3-4級(jí)不良AE發(fā)生率為10%。 真實(shí)世界：據(jù)目前接觸的使用幾百例患者顯示，乏力一定會(huì)有，皮疹、骨肌痛發(fā)生率也比較高，且部分時(shí)段。且對(duì)于中國群體來說，使用完短期內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱的患者比例偏高，這種情況可以解釋為藥物激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)釋放一些免疫因子引起的非特異性炎癥反應(yīng)。對(duì)此我們處理的原則一般是對(duì)癥退熱，在排除感染的情況下密切觀察，90%的患者可以安全度過。也有極個(gè)別的患者出現(xiàn)長(zhǎng)期發(fā)熱，這一類的患者后期可使用激素退熱，且這一類患者后期發(fā)生免疫性炎癥的比率會(huì)增高，要密切注意。但是也可以告訴大家，有不良反應(yīng)的患者似乎療效更高點(diǎn)，個(gè)人體會(huì)。但這個(gè)藥對(duì)血象影響不大，對(duì)于骨髓功能很差的患者是個(gè)優(yōu)勢(shì)。 （2）特殊類型不良反應(yīng)：要使用免疫治療的醫(yī)患朋友對(duì)這一條不良AE一定要有認(rèn)知。發(fā)生的機(jī)理很簡(jiǎn)單，opdivo藥物進(jìn)入身體后會(huì)激發(fā)人體的免疫反應(yīng)，那我們的免疫細(xì)胞在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也可能陰差陽錯(cuò)的由于某些機(jī)制異常而攻擊到正常細(xì)胞，而引起自身免疫性炎癥。主要常發(fā)生的器官有：肺、肝、結(jié)腸、甲狀腺等內(nèi)分泌腺體，表現(xiàn)出間質(zhì)性肺炎、自免性肝炎、結(jié)腸炎、甲亢甲減及垂體功能下降。一旦發(fā)現(xiàn)，要慎重處理。發(fā)生率并不是很高，4%以下。 真實(shí)世界：接觸的使用PD1的患者確實(shí)存在一定比例在使用PD1后產(chǎn)生自免性AE的，一般在使用3周期以后，發(fā)生的器官真的很多樣化，自身免疫性肺炎比較多，也有肝炎、腎炎、結(jié)腸炎、肌炎、甲狀腺炎等。早期發(fā)現(xiàn)的及時(shí)調(diào)整用藥頻次及激素控制，恢復(fù)得很好。但是的確出現(xiàn)幾例肺部情況很糟的患者，伴發(fā)間質(zhì)肺炎后而急轉(zhuǎn)直下去世的。因此對(duì)于下面提及的不良AE的檢查及處理方法也要多加注意！ 不良反應(yīng)的監(jiān)察和處理 （1）PD1使用中的定期監(jiān)察：既往我們已知該藥的不良AE，因此在使用過程中我們可以進(jìn)行相應(yīng)的監(jiān)測(cè)。方法跟原則如下：在開始使用前以及使用中每1-2月檢測(cè)一次血常規(guī)、肝腎功、甲狀腺功能及垂體功能.。患者有新發(fā)的肺部不適如咳嗽氣喘及時(shí)CT檢查。注意自己日常的排便及腹部不適情況。肌炎的患者容易CK高，另外，CRP也可以順帶復(fù)查，高的患者自免發(fā)生的概率很大。除此，血液的全血下降也要考慮自免性原因引起。 （2）不良反應(yīng)的處理：早期發(fā)現(xiàn)，分級(jí)處理，對(duì)癥為輔，激素為主 例舉幾個(gè)常見毒副反應(yīng)的處理方式見下。在這里也跟大家分享一下一些較難處理患者的AE處理。伴有自免性肺炎的個(gè)別患者由于肺部存在腫塊也辦法阻塞性肺炎時(shí)，無論從影像上還是血液檢查上都難以分清肺炎類型或是共存，此種情況下，不要遲疑，必要時(shí)可激素與經(jīng)驗(yàn)性抗生素一起上，此類患者的肺部情況會(huì)惡化很快，小編對(duì)此也是深感無力。 皮膚毒性
消化道毒性 肝臟毒性
肺炎 哪些患者不建議使用？ （1）明確的一點(diǎn)是，目前PD1的說明書上沒有明確提及禁忌癥人群。 （2）但從藥物機(jī)理及既往試驗(yàn)納入的人群顯示，以下人群要慎重：需要高劑量激素維持治療的患者如自免疾病的患者或肝移植腎移植類的患者；乙肝DNA拷貝數(shù)未控制的患者；HIV的患者；具有嚴(yán)重感染的患者等。 免疫治療整體特點(diǎn) （1）目前免疫治療主要放在腫瘤治療的二線及后線使用，肺癌一線在滿足PDL1≥50%的情況下可以使用。不要亂用，這不是神藥。 （2）預(yù)測(cè)免疫治療目前有兩種比較成熟的指標(biāo)，大家可以通過檢測(cè)了解自己有效的概率，一個(gè)是通過做免疫組化檢測(cè)PDL1的表達(dá)，一個(gè)是通過基因檢測(cè)TMB。前者需要組織，后者只需血液但價(jià)格較貴，患者朋友自行安排。 （3）免疫治療起效較慢，因此直接導(dǎo)致2點(diǎn)情況：1.不能在疾病進(jìn)展迅猛的情況下企圖通過PD1進(jìn)行壓制，要用也要聯(lián)用；2.不要希冀在使用國內(nèi)1次后去判斷有效無效，無用功且誤判。 （4）免疫治療目前多項(xiàng)研究證明與患者年齡無關(guān)，但與體質(zhì)絕對(duì)相關(guān)。 （5）免疫治療使用持續(xù)時(shí)間，目前很多是以2年為界限，有的也在達(dá)到CR后維持2-3周期后停掉，小編覺得有待研究，量力而行。 （6）EGFR突變的患者靶藥沒有可用的時(shí)候，可以使用免疫治療嗎？可以使用，但不推薦使用。此類患者的免疫療效多次驗(yàn)證不是很理想。 （7）免疫治療可以和其他治療聯(lián)用嗎？完全可以，不過注意毒副反應(yīng)，目前也是發(fā)展趨勢(shì)。與化療（放在化療前）、放療（放在放療后）、多靶藥（阿帕替尼、樂伐替尼、阿昔替尼）、單靶藥（這個(gè)慎重，間質(zhì)肺炎發(fā)生率很高）、聯(lián)合貝伐單抗、聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑（IL-2、IL-10等）、聯(lián)合其他的免疫。療效增加，但不良AE也增加明顯，有待改善。 免疫耐藥問題及后續(xù)治療 免疫治療目前也是二線及后線的選擇方案之一，耐藥后可以與傳統(tǒng)治療相互切換，并不影響。另外，它也有自己獨(dú)特的耐藥機(jī)理但目前還沒完全研究透徹，具體可詳見該篇文章 重磅匯總：PD-1耐藥的來龍去脈 福利到！ 我司目前在開展肺癌靶向免疫多種臨床試驗(yàn)，有需求的患者朋友可掃碼入群參加篩選。 其他癌種患者如治療遇到困境，可通過找藥寶典的問診問藥按鈕提交病情，我們會(huì)為您提供綜合國內(nèi)外治療方案的個(gè)性化治療建議，如有合適試驗(yàn)參加也會(huì)積極推薦。 癌癥可怕，但我們與您一同攜手抗癌！ |
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