【原】ASCO肺癌福音：PFS成倍拉長(zhǎng)，TKI聯(lián)合療法能否顛覆傳統(tǒng)？

找藥寶典 2020-11-17

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走過(guò)路過(guò)不要錯(cuò)過(guò)

今年的ASCO盛會(huì)依然精彩紛呈，碩果累累。來(lái)自全球的前沿臨床試驗(yàn)匯聚一堂，為腫瘤患者的治療發(fā)展帶來(lái)巨大助益。試驗(yàn)結(jié)果很多，小編會(huì)逐步匯總報(bào)道。今天就來(lái)看一下針對(duì)EGFR突變患者的一個(gè)研究趨勢(shì)。TKI靶向治療已經(jīng)為EGFR突變的患者朋友帶來(lái)長(zhǎng)達(dá)1年多的無(wú)病生存期，而學(xué)者們用數(shù)據(jù)告訴大家，不要滿足，通過(guò)恰當(dāng)?shù)穆?lián)合治療，我們可以更長(zhǎng)。

厄洛替尼替尼聯(lián)合貝伐單抗（試驗(yàn)一）

該研究數(shù)據(jù)來(lái)自于NEJ026的臨床結(jié)果，收錄了EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，一線分別采用厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗或單藥厄洛替尼治療。安維汀（貝伐單抗）大家都不陌生，是抗血管的靶向藥物，與化療聯(lián)合作為腺癌一線方案，也可做單藥維持治療。對(duì)腦轉(zhuǎn)也有作用。此靶靶聯(lián)合能否碰撞出火花呢。

結(jié)果顯示，BE聯(lián)合治療組PFS達(dá)到16.9個(gè)月，而厄洛替尼單藥組只有13.3個(gè)月。P=0.01537。存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。達(dá)到主要研究終點(diǎn)。

有效率，BE組相較單藥E組有提高，分別為72.3%：66.1%。但是P值未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是在完全緩解CR率上，BE組達(dá)到7.1%，明顯高于單藥組3.6%，值得期待。

在安全性上，聯(lián)合組整體相當(dāng)，主要在貝伐單抗引起的高血壓和蛋白尿、血尿有一定比例的增高。但是BE組在間質(zhì)性肺炎上卻低于單藥厄洛替尼組，神奇！

厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗（試驗(yàn)2）

今年ASCO同時(shí)報(bào)道了另一項(xiàng)TKI聯(lián)合貝伐單抗的研究數(shù)據(jù)，即JO25567臨床結(jié)果。收錄了EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，一線分別采用厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗或單藥厄洛替尼治療。

結(jié)果如何呢？在主要研究終點(diǎn)上，BE聯(lián)合組PFS達(dá)到16.4個(gè)月，而厄洛替尼單藥組只有9.8個(gè)月，P=0.0005，明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與上一研究趨勢(shì)一致。

但是，但是，但是，OS最終沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Sad！兩組均基本達(dá)到4年多。這個(gè)試驗(yàn)結(jié)局還是有待深思的。

吉非替尼聯(lián)合阿帕替尼

阿帕替尼是國(guó)產(chǎn)的口服抗血管為主的多靶點(diǎn)TKI藥物。目前獲批用于肺癌胃癌等后線治療。國(guó)內(nèi)學(xué)者也聯(lián)想到能否將此藥與吉非替尼聯(lián)合用于EGFR突變的初治患者。已開(kāi)展的Ⅰ期研究顯示阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼方案毒副作用可控、抗腫瘤活性良好，預(yù)期PFS大于14個(gè)月。因此目前計(jì)劃開(kāi)展Ⅲ期研究，旨在評(píng)估阿帕替尼/安慰劑聯(lián)合吉非替尼一線治療EGFR突變陽(yáng)性的ⅢB-Ⅳ期NSCLC患者的療效及安全性。此次ASCO大會(huì)也壁報(bào)展示了該研究設(shè)計(jì)。該研究將在中國(guó)的30個(gè)研究中心總共入組310名患者。從2017年8月開(kāi)始，已有100名患者入組研究。我們期待該試驗(yàn)的III期結(jié)果。

吉非替尼聯(lián)合化療（培美曲賽+卡鉑）

培美曲賽+卡鉑是腺癌患者的一線方案，而對(duì)于EGFR突變的肺腺癌患者能否強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合獲得臨床獲益呢。來(lái)自NEJ005的研究解答了此問(wèn)題。

結(jié)果非常振奮！主研究終點(diǎn)PFS聯(lián)合組達(dá)到20.9個(gè)月，單藥組卻只有11.2個(gè)月，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯。

而比較爭(zhēng)氣的是，這種優(yōu)勢(shì)也延續(xù)到OS上，聯(lián)合組達(dá)到52.2個(gè)月，單藥組只有38.8個(gè)月。

不過(guò)同時(shí)聯(lián)合組的重度不良反應(yīng)也多了一倍，分別為65.1%：31.4%。

吉非替尼聯(lián)合二甲雙胍

摘要號(hào)9013：一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究的2期臨床試驗(yàn)（NCT03071705），納入116名EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者。分別接受二甲雙胍+EGFR-TKI（m+TKI）治療（n=49），或者單獨(dú)接受EGFR-TKI（TKI）治療（n=67）。TKI由臨床醫(yī)生自行決定，有糖尿病史，或入組前服用過(guò)二甲雙胍，或已經(jīng)服用EGFR-TKI超過(guò)2個(gè)月的患者被排除入組。二甲雙胍聯(lián)合EGFR-TKI組：二甲雙胍每天二次，一次500mg；EGFR-TKI為吉非替尼或厄羅替尼或阿法替尼，標(biāo)準(zhǔn)劑量。安慰劑聯(lián)合EGFR-TKI組：EGFR-TKI為吉非替尼或厄羅替尼或阿法替尼，標(biāo)準(zhǔn)劑量。本次研究主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)包括ORR、DCR和OS。

研究結(jié)果顯示：聯(lián)合組PFS明顯提高，接受m+TKI的患者與接受TKI的患者相比中位PFS分別為14.0月vs 10.0月， p = 0.017。ORR分別為67.4% vs. 47.5%，p = 0.044。OS分別為27.2月 vs. 19.0月， p = 0.015。多變量分析表明，在其他方面，m+TKI與TKI是PFS和OS的獨(dú)立關(guān)聯(lián)的因素。與單獨(dú)使用EGFR-TKI的總反應(yīng)率為54.3%相比，二甲雙胍和EGFR-TKI聯(lián)合使用的總反應(yīng)率顯著較高為71%。與單獨(dú)使用EGFR靶向藥（EGFR-TKI）相比，聯(lián)合二甲雙胍和EGFR-TKI不良事件與其相似，大多數(shù)輕微不良事件發(fā)生在1級(jí)，2-3級(jí)不良事件均多為腹瀉、皮疹和惡心等。

結(jié)論：對(duì)于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者來(lái)說(shuō)，在EGFR-TKI靶藥中加入二甲雙胍可以明顯提高患者的PFS、OS和ORR。使用二甲雙胍是一個(gè)有效的補(bǔ)充，同時(shí)也應(yīng)密切觀察藥物的安全性，鑒于研究中未納入第三代EGFR-TKI藥，因此，將第三代EGFR-TKI和二甲雙胍聯(lián)用效果仍不清楚。

TKI聯(lián)合其他

除以上匯總的聯(lián)合試驗(yàn)外，ASCO還展示了其他的相關(guān)聯(lián)合。例如TKI聯(lián)合氟維司群、TKI聯(lián)合奧拉帕尼，但最終結(jié)果顯示助益不多。有待進(jìn)一步改良。