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楊林:CAR-NK細胞療法,有望開啟下一代腫瘤細胞治療

 醫(yī)藥魔方 2020-11-05

近日,來自德克薩斯大學(xué)M.D.安德森癌癥中心等機構(gòu)的研究人員公布了美國首個CAR-NK細胞臨床試驗(NCT03056339)的結(jié)果。研究顯示,用臍帶血來源的CAR-NK療法治療既往接受過大量治療的復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者后,大多數(shù)患者產(chǎn)生了臨床響應(yīng),且未出現(xiàn)主要的毒性作用。相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)表于頂級醫(yī)學(xué)期刊NEJM雜志上[1]。

具體來說,研究者們從捐贈的臍帶血中分離出NK細胞,經(jīng)過逆轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因使NK細胞表達理想的嵌合抗原受體(CAR),用以識別癌癥特異性抗原(在該研究中為CD19)。該研究中使用的NK細胞經(jīng)過改造還能夠表達用于增強NK細胞在體內(nèi)擴增和存活的細胞因子白細胞介素15和一種起安全開關(guān)作用的酶—— 可誘導(dǎo)型caspase 9。

11例患者(5例CLL患者、6例NHL患者)在淋巴細胞清除性化療后接受單劑臍帶血來源的CD19 CAR-NK細胞治療,以三種劑量(1×105、1×106或1×10 CAR-NK細胞/kg體重)之一給藥。前9例患者接受CD19 CAR-NK細胞治療前進行了人類白細胞抗原(HLA)匹配,但最后兩例患者未進行HLA匹配。

CAR-NK療法的臨床響應(yīng)和緩解后治療(來源:NEJM)

療效方面,參與研究的11例患者中,有8例(73%)在接受治療30天內(nèi)響應(yīng)CD19 CAR-NK療法,中位隨訪13.8個月后,8例患者中有7例(3例CLL、4例NHL)獲得完全緩解(CR),不再顯示疾病跡象。不過,需要指出的是,在接受CAR-NK治療后達到緩解的8例患者中,有5例接受了緩解后治療。

安全性方面,沒有患者出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征(CRS)或神經(jīng)毒性。治療后包括IL-6在內(nèi)的炎性細胞因子水平未增加。此外,盡管使用了供者細胞,也沒有發(fā)生移植物抗宿主病。

持久性方面,所有劑量水平的CAR-NK細胞在被回輸?shù)交颊唧w內(nèi)一個月內(nèi)均反應(yīng)明顯,且在回輸至少一年后依然在患者體內(nèi)以低水平存在。

生產(chǎn)方面,與自體CAR-T療法不同(需要使用患者自己的T細胞進行基因改造,生產(chǎn)過程需要數(shù)周),由于該研究中使用的CAR-NK細胞是同種異體的,即細胞來源于健康供者,因此有望實現(xiàn)提前生產(chǎn)并存儲起來,以便需要時可立即使用。此外,1例供者的臍帶血可生產(chǎn)出用于多例患者的CAR-NK產(chǎn)品。

總結(jié)來說,這些數(shù)據(jù)和信息表明,在針對CD19陽性血癌患者的I/II期臨床試驗中,CAR-NK細胞療法顯示出了安全性和有效性。這一令人鼓舞的初期結(jié)果支持開展進一步的臨床研究,調(diào)查同種異體臍帶血來源的CAR-NK細胞能否作為癌癥患者的治療選擇。

專 家 訪 談

CAR-NK是繼CAR-T之后最令人期待的工程細胞療法之一。基于NEJM報道的這些數(shù)據(jù),有幾個問題引人深思,如CAR-NK毒性非常低的可能原因是什么?除了健康供者臍帶血,CAR-NK還有哪些來源?除了CD19,可用于開發(fā)CAR-NK的靶點還有哪些?在治療實體瘤方面,CAR-NK是否與CAR-T一樣困難?CAR-NK還有哪些方面需要優(yōu)化?

楊林教授

近日,帶著這些疑問,醫(yī)藥魔方Pro采訪了國內(nèi)早在2014年就已率先布局CAR-NK療法的博生吉公司的董事長楊林教授。楊林教授在采訪中表示,M.D.安德森癌癥中心所獲得的這些數(shù)據(jù)表明,CAR-NK細胞具有成為一種現(xiàn)貨型(off-the-shelf)同種異體細胞治療的強大潛力,在不久的將來很有可能成為CAR-T治療的一大競爭對手。

以下是采訪實錄:

醫(yī)藥魔方Pro:首先,能否請您點評一下NEJM公布的這些數(shù)據(jù)?

楊林教授:從2017年兩款CD19 CAR-T細胞治療產(chǎn)品Yescarta和Kymriah獲批上市以來,腫瘤細胞治療一直都是以患者自體免疫細胞為主要原材料,經(jīng)體外活化、基因修飾、擴增培養(yǎng)之后再回輸至患者體內(nèi)。這種細胞制備方式主要有三大問題:(1)以患者自身T細胞為原材料,其品質(zhì)不一,制備時容易有失敗風(fēng)險;(2)自體CAR-T制備時間較長(含質(zhì)控約14天左右),某些疾病進展較快的患者無法等待這么長時間;(3)由于每一份細胞都需要一套完整的制備和質(zhì)控流程,因此價格非常高昂(美國約為40萬美元左右)。為了解決這些問題,發(fā)展同種異體細胞治療產(chǎn)品成為這兩三年內(nèi)腫瘤免疫細胞治療領(lǐng)域的主要方向之一。

在這篇NEJM中,11例接受異體CD19 CAR-NK細胞回輸治療的患者中,有8例(73%)達到客觀緩解(OR),其中7例患者達到完全緩解(CR),其療效并不亞于市面上的CD19 CAR-T細胞治療產(chǎn)品。除此之外,CAR-NK細胞毒副作用較低,在所有患者中都沒有看到CAR-T細胞治療常見的細胞因子風(fēng)暴(CRS)及神經(jīng)毒性副作用;即使在HLA完全不匹配時,也沒有造成移植物抗宿主病(GvHD)的情形。此外,從臍血來源制備的CAR-NK細胞,每批次能生產(chǎn)超過100人份的劑量,生產(chǎn)成本比起CAR-T細胞大幅降低。綜合以上優(yōu)勢,這篇文獻的數(shù)據(jù)證明,CAR-NK細胞具有成為一種現(xiàn)貨型(off-the-shelf)同種異體細胞治療的強大潛力,在不久的將來很有可能成為CAR-T治療的一大競爭對手。

醫(yī)藥魔方Pro:NEJM報道的試驗中,CAR-NK顯示的毒性非常低,您認為可能的原因是什么?

楊林教授:我認為,CAR-NK毒性較低的原因,主要與細胞本身不容易導(dǎo)致過高的細胞因子分泌有關(guān)。CAR-T治療最常見的毒副作用為細胞因子風(fēng)暴(CRS),其主要是由于IL-6升高所導(dǎo)致。NEJM的這篇論文也提到,CAR-NK受試者的IL-6濃度均處于較低的水平;CAR-T治療另一個常見的副作用則是神經(jīng)毒性,有報道指出這類神經(jīng)毒性的產(chǎn)生與IL-1的分泌較為相關(guān),不過NEJM報道的這項試驗似乎沒有檢測IL-1的濃度,因此無法明確判斷是否CAR-NK也產(chǎn)生較低的IL-1因子。

醫(yī)藥魔方Pro:除了使用健康供者臍帶血,CAR-NK還有哪些來源?

楊林教授:首先,以原代細胞來說,除了NEJM這篇論文中提到的健康供者臍帶血之外,NK/CAR-NK細胞治療的細胞來源還有健康供者周邊血液以及產(chǎn)后的胎盤組織。

另外,由于NK腫瘤細胞株NK-92也展現(xiàn)出了與正常NK細胞類似的細胞殺傷活性,許多NK-92及CAR-NK-92產(chǎn)品目前也處于臨床測試階段,不過這類產(chǎn)品由于安全性的因素,在生產(chǎn)過程中須經(jīng)過輻照處理以消除其體內(nèi)擴增能力,從目前已經(jīng)公布的臨床數(shù)據(jù)來看,似乎療效有限。

除上述細胞來源之外,人類多能干細胞,比如臍血來源的造血干細胞以及誘導(dǎo)性多能干細胞(iPSC),都已經(jīng)成功被誘導(dǎo)成NK細胞,并具有良好的細胞殺傷能力。由于干細胞可以提供無限生長且品質(zhì)均一穩(wěn)定的細胞來源,所以被視為最具潛力的細胞治療產(chǎn)品來源。去年,美國Fate Therapeutics公司經(jīng)誘導(dǎo)性多能干細胞(iPSC)分化而得的NK細胞(FT500)已正式進入I期臨床,第二個改良型的NK產(chǎn)品(NK516)也在去年底獲得IND批準(zhǔn),相信不久的將來,iPSC來源的CAR-NK細胞也會很快進入臨床測試階段。

醫(yī)藥魔方Pro:目前,可用于開發(fā)CAR-NK的靶點有哪些?這些靶點是如何選擇的?

楊林教授:目前已經(jīng)用于CAR-T細胞上的靶點,如CD19、BCMA、以及其他靶點等,都可以用在CAR-NK治療上,所以在靶點選擇策略上,CAR-T和CAR-NK是非常類似的。NEJM報道的這項試驗之所以選擇CAR-T最常見的CD19作為第一個靶點,也算是一種proof-of-concept的做法,可以有效地比較CAR-T和CAR-NK的不同,據(jù)我所知,M.D.安德森癌癥中心同一研究團隊的BCMA-CAR-NK項目也在加速開展中。

值得一提的是,我認為,與CAR-T在治療B細胞癌癥方面臨床療效顯著不同,CAR-NK細胞對于治療T細胞惡性腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥(比如:急性 T 淋巴細胞白血病及T淋巴母細胞淋巴瘤)是非常有優(yōu)勢的。對于使用CAR-T細胞來治療T細胞惡性腫瘤來說,主要有兩大瓶頸:(1)若使用患者自體CAR-T細胞治療時,容易有腫瘤T細胞污染的問題;(2)不論自體或異體回輸,使用T細胞作為原材料時,必須提前利用基因編輯或其他策略去除T細胞自身表面上的靶點,否則在轉(zhuǎn)染CAR之后會有CAR-T細胞自殺(fratricide)的問題。而使用異體回輸?shù)腃AR-NK細胞則可以有效避免這兩點問題,因此若要開展CAR-NK項目,我建議優(yōu)先應(yīng)用于T細胞惡性腫瘤這類適應(yīng)癥上。

醫(yī)藥魔方Pro:在治療實體瘤方面,CAR-NK是否也面對與CAR-T一樣的難題?

楊林教授:是的,實體瘤治療的主要困難點之一在于腫瘤的異質(zhì)性(heterogeneity),因此,無論是CAR-T或CAR-NK,單一靶點的CAR免疫細胞都無法完全清除所有的實體腫瘤細胞;另外一個實體瘤治療的瓶頸則在于腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME),先前的報道指出,TME同樣也會造成NK細胞在腫瘤內(nèi)部缺氧、營養(yǎng)不足和代謝失調(diào)的情況。總結(jié)以上兩點,我認為要克服實體瘤的困難,不論是CAR-T或CAR-NK都還需要進一步改造,或者利用與其他藥物聯(lián)用的方式,來達到更好的腫瘤清除效果。

醫(yī)藥魔方Pro:博生吉是何時開始啟動CAR-NK研發(fā)的?研發(fā)過程中有沒有遇到什么困難?

楊林教授:博生吉自2014年就開始啟動CAR-NK的研發(fā)工作。不過當(dāng)時采用的技術(shù)路線與Nantkwest公司類似,是以NK92細胞為效應(yīng)細胞來進行CAR-NK的制備。在成功建立了大規(guī)模制備工藝的基礎(chǔ)上,我們開展了針對實體腫瘤和血液腫瘤的POC臨床研究工作,取得了一些成績。不過NK92細胞存在諸多限制,除了前面提到的需要輻照處理之外,還包括體內(nèi)存活時間極短,大約只能存活3天左右,因此需要重復(fù)多次給藥;此外,NK92細胞在體內(nèi)沒有擴增能力。因此以NK92細胞為基礎(chǔ)開展的CAR-NK治療,由于失去了細胞藥物實現(xiàn)臨床療效最關(guān)鍵的體內(nèi)擴增與持續(xù)性兩個關(guān)鍵屬性,其臨床療效大打折扣。再加上多次重復(fù)給藥和高劑量給藥的要求,也急劇增加了治療成本。臨床新藥的開發(fā),治療療效是基本要求,如果基于NK92的CAR-NK產(chǎn)品其療效無法與CAR-T競爭,那么這樣的產(chǎn)品競爭力和生命力就會很差。鑒于這樣的情況,博生吉在2017年就暫停了基于NK92細胞的CAR-NK研發(fā)。不過異體現(xiàn)貨型細胞產(chǎn)品仍然是博生吉的追求目標(biāo),因此博生吉正在積極開發(fā)更具競爭力和生命力的異體現(xiàn)貨型細胞療法——CAR-γδT,并取得了可喜的進展,目前正在啟動POC臨床試驗和IND申報的準(zhǔn)備工作。

醫(yī)藥魔方Pro:您認為,目前CAR-NK還有哪些需要優(yōu)化的方面,或者還有哪些難題需要克服?

楊林教授:就NEJM報道的研究結(jié)果來看,我認為,的確有些內(nèi)容是研究者還需要進一步探索的。第一,此臨床試驗中的11例患者均使用新鮮回輸?shù)腘K細胞,若想真正成為一種現(xiàn)貨型的產(chǎn)品,研究者還需確認凍存后的細胞是否可以達到相同的療效;第二,研究者預(yù)估CAR-NK細胞和CAR-T細胞都可能會有腫瘤復(fù)發(fā)的可能,所以此臨床研究允許在主治醫(yī)師的決定下使用其他治療,以確?;颊哌_到有效緩解,但也由于這個原因,單獨使用CAR-NK治療時的療效持續(xù)時間,在本研究中沒有得到明確的評估;除此之外,11例患者中,有9例患者使用的CAR-NK細胞的HLA配型是部分相配(4 of 6 matches at HLA loci A, B, and DRβ1)的,僅有2例患者沒有考慮配型問題,因此我認為CAR-NK治療是否可以完全不考慮HLA配型,可能還需要入組更多的患者再做進一步確認。

醫(yī)藥魔方Pro:最后,總體來說,您如何看待CAR-NK的前景?是否比CAR-T更令人期待?

楊林教授:綜合NEJM報道的數(shù)據(jù)和信息,臍血來源的CAR-NK細胞產(chǎn)品較目前市面上的自體CAR-T細胞治療具有許多優(yōu)勢,主要包括:成本較低、患者無須等待制備時間、毒副作用較低等等。因此如果這個CAR-NK細胞產(chǎn)品將來能成功獲批上市,對于市場沖擊將會是非常巨大的。這些優(yōu)勢將會一直存在,直到新一代的細胞治療產(chǎn)品(例如:干細胞來源的免疫細胞療法)上市為止。也因此,我認為企業(yè)必須不斷地創(chuàng)新求變,開展新靶點、新適應(yīng)癥,新產(chǎn)品的研發(fā),才能在這個瞬息萬變的細胞治療市場中生存及發(fā)展。

相關(guān)論文:

[1] Enli Liu et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. NEJM(2020).

參考資料:

1# CD19 CAR NK-cell therapy achieves 73% response rate in patients with leukemia and lymphoma(來源:University of Texas M.D. Anderson Cancer Center)

2# CAR Natural Killer Cell Therapy Safe and Effective in First Trial (來源:JAMA)

3# 應(yīng)用CAR轉(zhuǎn)導(dǎo)的自然殺傷細胞治療CD19陽性淋巴腫瘤(來源:NEJM)

4# Engineered natural killer cells may be the next great cancer immunotherapy (來源:Science)

新靶點

NKG2A GARP CD22 LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 Flower CD24 Gingipains DES1 GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3軸 | 628個靶點 | CA19-9 | PTPN2

新療法

雙特異性抗體 | PROTACs技術(shù) | 第四代EGFR抑制劑 | RNAi藥物 | GCGR抗體 | AMPK激動劑 | 神奇膠囊CAR-T療法 | 降膽固醇新藥 | 光照+聲音 |  調(diào)節(jié)代謝 | 基因治療 | 先天免疫 | 細胞治療 | 智能i-胰島素 | 胎盤干細胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 腸道細菌 | 腫瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 納米顆粒 | 口服胰島素 | PARP抑制劑 | ADC藥物 | KRAS抑制劑

新機制

PD-1抗體與腸道菌群 | 細菌與癌癥 | CCR5與中風(fēng)康復(fù) | 糖促進腫瘤 | 黃金鉀 | PD-1加速腫瘤生長 | 癌細胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐藥性 | 鐵死亡 | PARP抑制劑 | 哮喘鼻炎之謎 | 致命心臟病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌轉(zhuǎn)移 | 高血壓 | 減肥 | 超級細菌毒力開關(guān) | 輔助T細胞

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