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眾所周知，三陰性乳腺癌是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）均為陰性的一種特殊類(lèi)型的乳腺癌，大約占全部乳腺癌的15%左右，因其侵襲性強(qiáng)，復(fù)發(fā)率比較高，預(yù)后較差，一直都是醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。 功夫不負(fù)有心人，在各國(guó)科學(xué)家的不懈努力下，三陰性乳腺癌的治療方案越來(lái)越豐富，今天，互助君就帶大家一起來(lái)探討一下！ 目前三陰性乳腺癌的治療方法分為局部治療和全身治療，與非三陰性乳腺癌一樣，外科手術(shù)仍是其局部治療的首選方案。而且保乳手術(shù)和全乳房手術(shù)患者的局部復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異，因此，在符合保乳手術(shù)指征的三陰性乳腺癌中，保乳手術(shù)是最佳手術(shù)方式。由于三陰性乳腺癌缺少ER、PR和Her-2的表達(dá)，內(nèi)分泌治療和傳統(tǒng)的靶向治療效果欠佳，化療目前是三陰性乳腺癌全身治療的常用選擇，但副作用明顯，部分患者無(wú)法耐受。而且患者一旦發(fā)生化療藥物耐藥，腫瘤很可能會(huì)迅速?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，三陰乳腺癌的治療成為了一道世界性難題。三陰性乳腺癌的治療之路是阻礙重重，但目前已經(jīng)逐漸的進(jìn)入了快車(chē)道，特別是進(jìn)入2020年后，疫情也沒(méi)有阻擋研究的進(jìn)展，年會(huì)召開(kāi)、免疫聯(lián)合、新藥上市，三陰乳腺癌患者的希望正在慢慢到來(lái)。節(jié)拍化療（metronomic chemotherapy）是近年來(lái)興起的一種治療模式，通過(guò)采取相對(duì)低劑量（常規(guī)劑量的1/10～1/3）、不間斷或高頻度（每周1～3次）持續(xù)應(yīng)用的方式，使藥物能夠長(zhǎng)時(shí)間維持在相對(duì)較低但有效的血藥濃度，從而達(dá)到在延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間的同時(shí)降低毒副作用的目的。在5月份召開(kāi)的2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，中山大學(xué)腫瘤防治中心王曦教授口頭報(bào)告了SYSUCC-001的研究結(jié)果，結(jié)果顯示可手術(shù)三陰性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療后卡培他濱節(jié)拍維持治療可顯著改善5年DFS（無(wú)病生存率）。SYSUCC-001研究（NCT01112826）是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、旨在比較“早期三陰性乳腺癌患者在標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)行或不進(jìn)行卡培他濱節(jié)拍維持化療”療效和安全性的III期臨床研究。
令人驚喜的是，在隨訪(fǎng)5年后，研究組的5年DFS較對(duì)照組提高10%，患者相對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低37%。該研究結(jié)果為改善三陰性乳腺癌不良預(yù)后提供有價(jià)值的證據(jù)，在未來(lái)有可能改變?nèi)幮匀橄侔┑呐R床治療策略。2.免疫聯(lián)合化療或可用于早期三陰乳腺癌的新輔助治療6月18日，羅氏宣布PD-L1單抗Tecentriq（阿替利珠單抗，商品名:泰圣奇）聯(lián)合化療在治療早期三陰性乳腺癌（三陰性乳腺癌）患者的3期研究IMpassion031中達(dá)到了病理完全緩解（pCR）的主要終點(diǎn)。研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，接受Tecentriq組合療法作為新輔助治療（手術(shù)前）的患者中，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，在手術(shù)時(shí)腫瘤組織變小甚至消失的情況更多見(jiàn)。這樣的結(jié)果給早期三陰乳腺癌患者的治療帶來(lái)了希望，也更加肯定了新輔助治療的作用和地位。早在去年3月份，F(xiàn)DA就已經(jīng)批準(zhǔn)了阿替利珠單抗聯(lián)合Abraxane（白蛋白紫杉醇）一線(xiàn)治療PD-L1陽(yáng)性的不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌。3、首個(gè)TROP-2靶向抗體-藥物偶聯(lián)療法Trodelvy在美國(guó)上市4月22日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了靶向TROP-2的抗體偶聯(lián)藥物Trodelvy上市，用于治療既往接受過(guò)至少2種療法的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌成人患者。這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療三陰乳腺癌的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），也是全球首個(gè)獲批的靶向TROP-2的抗體偶聯(lián)藥物。Trodelvy是一款由靶向 Trop-2 （人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2）的抗體與化療藥物伊利替康的活性代謝物SN-38連接構(gòu)成的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。它能通過(guò)與TROP-2蛋白結(jié)合，將化療藥物伊利替康的活性代謝物遞送到癌細(xì)胞內(nèi)部。
這種設(shè)計(jì)巧妙的智能藥物，還能夠?qū)⑺幬镞f送到不表達(dá) Trop-2 的腫瘤細(xì)胞附近，從而降低以往系統(tǒng)性給藥所帶來(lái)的毒性作用。據(jù)悉該藥在我國(guó)的臨床試驗(yàn)已獲批，也期待盡快的開(kāi)展臨床試驗(yàn)！中國(guó)的乳腺癌人口眾多，適用于國(guó)內(nèi)乳腺癌患者的治療方案也是大家共同期盼的，在三陰乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的蒽環(huán)類(lèi)+紫杉類(lèi)術(shù)后輔助化療中，加入卡培他濱聯(lián)合治療，就是被大家譽(yù)為三陰性乳腺癌治療的“中國(guó)方案”。今年4月份，該方案也正式在全球腫瘤學(xué)頂尖雜志《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology）在線(xiàn)發(fā)表。在該方案中，邵志敏教授團(tuán)隊(duì)在傳統(tǒng)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合卡培他濱的輔助化療方案，使三陰性乳腺癌患者5年無(wú)病生存率提高至86.3%，有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)41%，降低34%的事件風(fēng)險(xiǎn)，極大地改善了三陰性乳腺癌的預(yù)后。這項(xiàng)聯(lián)合卡培他濱輔助化療的三陰性乳腺癌治療“中國(guó)方案”，在保障安全性的同時(shí)極大提高了該亞型患者的預(yù)后，聯(lián)合卡培他濱輔助化療的“中國(guó)方案”，必將為臨床帶來(lái)新的選擇和希望。未來(lái)有望寫(xiě)入治療指南，成為全球三陰性乳腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。
乳腺癌的整體治療格局早已經(jīng)進(jìn)入分子分型時(shí)代，三陰性乳腺癌也分出了不同的亞型，亞組分型下的靶向精準(zhǔn)治療將是未來(lái)的研究及發(fā)展方向。邵志敏教授團(tuán)隊(duì)歷時(shí)五年，根據(jù)表面蛋白的不同特征，將三陰性乳腺癌分為4個(gè)不同的亞型：腔面雄激素受體型（LAR）、基底樣免疫抑制型（BLIS）、免疫調(diào)節(jié)型（IM）、間質(zhì)型（MES），也就是我們常說(shuō)的“復(fù)旦分型”。每種分型有著不同的病理特征、不同的靶點(diǎn)及不同的臨床治療策略。比如：1、LAR型常出現(xiàn)于老年三陰性乳腺癌，存在較多的HER2突變比例，除了常規(guī)化療外可用抗HER2或CDK4/6抑制劑進(jìn)行靶向治療；2、BLIS型患者有BRCA1/2突變、HRD（同源重組缺陷）評(píng)分較高，可用PARP抑制劑或鉑類(lèi)化療；3、IM型患者對(duì)PD-1/PD-L1免疫治療較敏感；4、MES型患者的特征較少，預(yù)后較差，可以考慮抗腫瘤干細(xì)胞作為治療策略。隨著對(duì)三陰性乳腺癌異質(zhì)性認(rèn)識(shí)的逐步深入，通過(guò)個(gè)體化治療改善預(yù)后將成為三陰性乳腺癌治療未來(lái)的發(fā)展方向。因?yàn)槿幮匀橄侔┡c其他類(lèi)型的乳腺癌相比具有更高的腫瘤突變負(fù)荷、更多的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、以及比率更高的PD-L1陽(yáng)性表達(dá)，這些特征會(huì)使得它對(duì)PD-1/PD-1抑制劑治療更加敏感，更適合免疫治療。此外，我們也更需要更多免疫治療和其他治療聯(lián)合的探索，除了上文提到的聯(lián)合化療，目前也有一些專(zhuān)家正在進(jìn)行聯(lián)合放療的研究，包括對(duì)BRCA基因突變的患者聯(lián)合和奧拉帕利的研究等，這些不同的聯(lián)合將會(huì)為免疫治療的應(yīng)用的范圍提供更多的選擇，使免疫治療的未來(lái)更加廣闊。誠(chéng)然，盡管已有諸多進(jìn)步，三陰性乳腺癌仍有太多的未知需要我們?nèi)ヌ剿骱桶l(fā)現(xiàn)。我們也希望更多的治療方法應(yīng)用于臨床，給三陰性乳腺癌患者更多的希望和光明！
[1] Grobmyer SR, Djohan R. Comments on "Primary tumor location predicts the site of local relapse after nipple-areola complex(NAC) sparing mastectomy" by Cont. Breast Cancer Res Treat. 2017;166(1):323-324.[2] LI J, YU K, PANG D, et al. 2020. Adjuvant Capecitabine With Docetaxel and Cyclophosphamide Plus Epirubicin for Triple-Negative Breast Cancer (CBCSG010): An Open-Label, Randomized, Multicenter, Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology [J]: JCO.19.02474.[3] Goto W, Kashiwagi S, Takada K, et al. Significance of intrinsic breast cancer subtypes on the long-term prognosis after neoadjuvant chemotherapy. J Transl Med. 2018(16):307.[4] Roche’s Tecentriq in combination with chemotherapy (including Abraxane) meets primary endpoint of improved pathological complete response, regardless of PD-L1 status, as initial treatment for people with early triple-negative breast cancer . Retrieved 2020-06-18, from https://www./media/releases/med-cor-2020-06-18.htm[5] Hurley J, ReisI M, Rodgers SE, et al. The use of neoadjuvant platinum-based chemotherapy in locally advanced breast cancer that is triple negative: Retrospective analysis of 144 patients. Breast Cancer Res Treat. 2013;138(3):783-794.
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