陳文艷教授：女性常見惡性腫瘤有乳腺癌、肺癌、結腸癌、甲狀腺癌以及胃癌五大類。2020年，中國新發(fā)乳腺癌患者將近42萬，占五大惡性腫瘤的19.9%，其中TNBC約6～8萬例，占新發(fā)乳腺癌的15%～20%。

診療現(xiàn)狀

在不同分型的轉移性乳腺癌中，TNBC患者的中位生存期是最短的。研究數(shù)據(jù)表明，HER2陽性乳腺癌患者中位生存期大約50.1個月，Luminal型HER2陰性乳腺癌患者大約42.9個月，而TNBC患者的中位生存期僅14.5-18個月。

不同分期的TNBC患者的預后差異也很大，以五年生存率為例，早期、局部晚期和晚期TNBC患者的數(shù)據(jù)分別是91%、65%和11%左右。這說明對乳腺癌特別是TNBC的早診早治意義非常重大。遺憾的是，乳腺癌患者在初診時為早期階段的不到10%。

總體來說，作為乳腺癌治療領域中難度最大的亞型，我國對TNBC的診療現(xiàn)狀基本和全球狀態(tài)持平。

用藥格局

目前，臨床指南對晚期TNBC有一、二線標準治療推薦，對三線治療尚無固定的標準，所以當患者到了三線治療階段，她所選擇的醫(yī)生的專業(yè)素養(yǎng)、臨床經(jīng)驗、學術觀點都會對治療結果產(chǎn)生很大的決定作用。另外，對于患者早期階段病史（比如診治規(guī)范性、方案的選擇、治療的不良反應、患者對治療的效果）梳理的結果也會影響三線治療方案的制定。

對TNBC的系統(tǒng)治療，2022年的CSCO BC指南依然推薦以化療為主。在新輔助治療階段，治療方案首選推薦依然是經(jīng)典的蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物治療，而鉑類藥物聯(lián)合免疫治療方案存在一定的爭議，但它們也有各自適用的范圍；在輔助治療階段，蒽環(huán)序貫紫杉類藥物、或單純使用含蒽環(huán)類藥物，或單純使用含紫杉類藥物都是主流方案。卡培他濱的強化治療和針對BRCA基因突變的PARP抑制劑的輔助強化治療也有望帶來更高的治愈率。

對晚期TNBC的化療，藥物選擇會更多，除了蒽環(huán)類藥物、紫杉類藥物，還有長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、PARP抑制劑類，以及近兩年新上市的艾立布林、優(yōu)替德隆等。藥物種類的增多和用藥方案的拓展（靶向治療單獨用藥或序貫用藥、藥物聯(lián)合免疫療法、靶向藥聯(lián)合抗血管生成藥等）都在慢慢改善著晚期TNBC患者的生存期和生活質量。

陳文艷教授：相對于其他乳腺癌，TNBC的生存結局較差，這導致很多乳腺癌患者“談三陰則色變”。但是隨著近些年越來越多的靶點被發(fā)現(xiàn)，越來越多的新型藥物被研發(fā)，TNBC患者的光明應該即將到來。個人認為，有兩個方向值得期待：免疫治療和ADC藥物治療。

免疫治療

免疫治療類似于中醫(yī)提高人體正氣，這種療法不直接殺死腫瘤細胞，只是調(diào)動體內(nèi)的免疫細胞和免疫機制去殺滅腫瘤。因為腫瘤細胞非常聰明，它會通過各種機制逃避腫瘤免疫監(jiān)測，抑制腫瘤的免疫應答，免疫治療就是要對抗腫瘤細胞的這種逃逸機制。

針對TNBC的免疫檢查點抑制劑的應用有一系列的研究，這里先談談PD-1的研究：

KEYNOTE-522研究是一項在早期TNBC患者中比較新輔助化療聯(lián)合帕博利珠單抗（術后接受帕博利珠單抗輔助治療）與單純新輔助化療（術后接受安慰劑輔助治療）的療效及安全性的研究。試驗組的主要研究終點PCR率最高可達64.8%（相當于對HER2陽性乳腺癌雙靶治療的效果），而對照組只有51.2%。另一項研究終點EFS在隨訪36個月時的結果為84.5% vs 76.8%。由于雙終點都有非常好的陽性結果，這項研究于2021年7月獲得了FDA審批。去年的圣安東尼奧乳腺癌大會對KEYNOTE-522研究也做了一項敏感性分析，最終的結論是，對既往沒有經(jīng)過任何治療的非轉移性TNBC患者采用PD-1聯(lián)合化療的新輔助治療能夠帶來非常好的治療獲益。

另一項研究KEYNOTE-355是對晚期TNBC患者應用PD-1抑制劑聯(lián)合化療對比單純化療。它的PFS達到9.7個月，得到了一定突破。但是只有在患者CPS≥10亞組中得到了統(tǒng)計學差異，其他亞組沒有看到很好的獲益。在2021年ESMO大會，KEYNOTE-355研究更新了它的一個亞組分析的結果，依然認定PD-1聯(lián)合化療的一線治療獲益人群需滿足CPS≥10。IMpassion130研究和IMpassion131研究針對晚期TNBC患者一線采用PD-L1（阿特珠單抗）聯(lián)合不同化療藥物，卻得到了不一致的結果。

所以，對于免疫治療我們還有很多要解決的問題。例如：PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的區(qū)別在哪里？是不是免疫檢查點抑制劑只能使用PD-1抑制劑？哪一類TNBC可以使用免疫檢查點抑制劑？免疫檢查點抑制劑最佳的化療搭檔是哪一個藥物？在免疫治療當中，TNBC目前依然是一個冷腫瘤，我們能不能通過一些有效的辦法，讓TNBC在免疫治療領域從冷腫瘤向熱腫瘤實現(xiàn)華麗轉身？雖然問題很多，我們依然要一個一個去面對，逐步解開這些神秘的面紗。

ADC藥物治療

相比傳統(tǒng)化療藥物，ADC藥物更高效，而且副作用可控。在TNBC治療中討論比較多的ADC藥物是戈沙妥珠單抗。戈沙妥珠單抗的核心作用機制是靶向Trop-2受體高效釋放SN-38，且有高效的旁觀者效應。Trop-2是一種人滋養(yǎng)細胞表面糖蛋白抗原2，是跨膜蛋白，它在腫瘤細胞的表達顯著高于正常細胞。在TNBC中，Trop-2高、中表達的患者比例高達95%，是腫瘤治療非常理想的靶點。以戈沙妥珠單抗為主要研究藥物的三期臨床研究ASCENT招募了既往已經(jīng)接受過兩種療法的轉移性TNBC患者（三線以上），結果顯示，戈沙妥珠單抗組VS 化療組的ORR為35% vs 5%，PFS為5.6個月 vs 1.7個月，戈沙妥珠單抗組疾病進展風險下降59%。

另外，DS-8201也值得關注，它不僅對HER2陽性乳腺癌有效，對三陰性HER2低表達患者也有很好的療效。DS-8201針對HER2陽性乳腺癌患者的DB01研究結果顯示，多線治療的PFS為19.4個月。

針對TNBC的治療，ADC藥物風頭正勁，但是DS-8201、戈沙托珠單抗這些藥物在國內(nèi)還未上市。相信未來一定會有更多的ADC藥物和臨床研究給國內(nèi)的TNBC患者帶來更多希望。

陳文艷教授：有資料顯示，每年從5000～1萬個化合物中才能夠篩選出5個藥物進入臨床研究，最后獲批的可能僅僅只有一個。而藥物從實驗室走向臨床所耗費的時間已經(jīng)從原來的10多年縮短到現(xiàn)在的7年左右。未來，臨床研究階段可能還會進一步縮短，以使患者更快用上更好的藥。

目前，針對TNBC的CDK抑制劑正在研發(fā)，比如CDK7抑制劑；PI3K-AKT-mTOR信號通路的抑制劑也在探索能不能闖出一條新路；此外，還有組蛋白去乙?；敢种苿?、抗雄激素治療等。FAK抑制劑能夠逆轉化療藥物和免疫治療的耐藥，期待它對TNBC治療能有新的突破。

總體來說，TNBC的治療有非常多的探索方向。比如新的化療藥物卡巴他賽在保證療效的同時能降低紫杉類藥物帶來的外周神經(jīng)病變。還比如，抗血管生成藥物雖然在TNBC的治療中一直都是倍具爭議的，但是抗血管生成藥物是不是可以和其他的一些治療如免疫治療、ADC藥物治療進行很好的聯(lián)合？此外，作用機制不一樣的各類藥物能否協(xié)同作戰(zhàn)，尋找有明確靶點精準施治的TNBC來實施高效低毒的治療，是我們有希望看得見的未來。