晚期乳腺癌包括局部晚期和復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性（Ⅳ期）乳腺癌。局部晚期乳腺癌通常包括可行根治性手術(shù)的部分ⅡB（T3N0M0）期和ⅢA期原發(fā)性乳腺癌以及難以行根治性手術(shù)的累及皮膚、胸壁或廣泛淋巴結(jié)受累的ⅢB、ⅢC期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌僅針對(duì)初始不可手術(shù)、尚未擴(kuò)散至遠(yuǎn)處的局部晚期乳腺癌（ⅢB、ⅢC期）。

晚期乳腺癌患者在治療方案的選擇上非常重要，且因?yàn)橐?、二線解救治療后缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案，如何幫助患者做出正確的治療選擇，是每一位腫瘤科醫(yī)師所面臨的挑戰(zhàn)。晚期乳腺癌患者的總體中位生存時(shí)間為2～3年，不同分子亞型患者的生存時(shí)間有所不同。抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）治療改變了HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的自然病程，并明顯延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間；而三陰性晚期乳腺癌患者，總體預(yù)后尚未取得明顯改善。另外，對(duì)于激素受體（hormone receptor， HR）陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者，近年來(lái)新增了多種治療藥物，如氟維司群、周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase， CDK)4/6抑制劑等。2020年，在國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)的倡導(dǎo)下，國(guó)內(nèi)從事乳腺癌病理、影像診斷和治療等方面的專家對(duì)國(guó)內(nèi)外晚期乳腺癌治療的相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析、總結(jié)和討論，在2018版基礎(chǔ)上制定了《中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2020版）》(ABCC 2020)。需要強(qiáng)調(diào)的是，本指南僅提供在中國(guó)范圍內(nèi)的應(yīng)用診療建議，在此基礎(chǔ)上，各個(gè)地區(qū)可能需要結(jié)合晚期乳腺癌的特殊性和每例患者的個(gè)體差異，予以多學(xué)科、個(gè)體化的綜合治療。

乳腺癌是嚴(yán)重威脅全世界女性健康的第一大惡性腫瘤，2015年中國(guó)新發(fā)女性乳腺癌病例約30.4萬(wàn)，發(fā)病率為45.29/10萬(wàn)，死亡約7萬(wàn)余例。在每年新發(fā)乳腺癌病例中，約3％～10％的婦女在確診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。早期患者中，30％可發(fā)展為晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率僅為20％。晚期乳腺癌是乳腺癌發(fā)展的特殊階段，在治療選擇和療效方面均不同于乳腺癌的其他階段。晚期乳腺癌患者面臨著來(lái)自疾病本身、心理和經(jīng)濟(jì)等多方面的壓力。

多學(xué)科綜合治療理念的提出是20世紀(jì)末腫瘤學(xué)領(lǐng)域的重大成就之一。根據(jù)這一理念，臨床醫(yī)師需要為每例患者提供個(gè)體化的醫(yī)療措施，同時(shí)各學(xué)科相關(guān)人員的積極合作有助于為患者制定更好的治療方案。乳腺病?？频慕⑹橇硪恢匾e措。我國(guó)最早的乳腺癌診療中心成立于20世紀(jì)90年代，并在近20年的發(fā)展中不斷完善。多學(xué)科合作和乳腺病?？频某闪⒃谌橄偌膊≡\療方面具有里程碑意義，尤其在早期乳腺癌的治療中發(fā)揮了重要作用。然而，對(duì)于晚期乳腺癌患者的治療，多學(xué)科合作尚顯不足，尤其是針對(duì)某些特定轉(zhuǎn)移部位（骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移）的綜合治療還亟待加強(qiáng)。本指南中的一部分建議針對(duì)不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌和復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌均適用，而有一些建議則僅適用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

推薦證據(jù)級(jí)別：（1）ⅠA：證據(jù)來(lái)自至少1項(xiàng)高質(zhì)量的大型隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，或高質(zhì)量薈萃分析，有明顯的臨床獲益，強(qiáng)烈推薦；（2）ⅠB：證據(jù)來(lái)自至少1項(xiàng)高質(zhì)量的大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究，有臨床獲益，優(yōu)先推薦；（3）ⅡA：證據(jù)來(lái)自有一定局限性的隨機(jī)對(duì)照臨床研究或薈萃分析，有一定的臨床獲益，一般推薦；（4）ⅡB：證據(jù)來(lái)自有一定局限性的隨機(jī)對(duì)照臨床研究或薈萃分析，臨床獲益有限，可以推薦。

在晚期乳腺癌患者的治療和管理方面，我們需要注意以下幾點(diǎn)：（1）晚期乳腺癌管理復(fù)雜，多學(xué)科參與非常重要（包括腫瘤科、放療科、外科、影像科、病理科、婦科醫(yī)師、介入治療科以及營(yíng)養(yǎng)專家、腫瘤心理學(xué)家、社會(huì)工作者、護(hù)師和姑息治療專家）。（2）患者一旦被診斷為晚期乳腺癌，個(gè)體化提供適當(dāng)?shù)男睦黻P(guān)懷、支持治療和癥狀相關(guān)的干預(yù)應(yīng)作為常規(guī)。（3）確診為晚期乳腺癌后，醫(yī)護(hù)需同患者討論溝通未來(lái)的治療和護(hù)理目標(biāo)。雖然晚期乳腺癌通常很難治愈，但合理的治療能夠緩解癥狀，改善生活質(zhì)量，并可以明顯延長(zhǎng)生存時(shí)間，部分患者可長(zhǎng)期帶瘤生存。談話時(shí)應(yīng)選擇患者易于接受的語(yǔ)言，避免過(guò)于專業(yè)的術(shù)語(yǔ)，同時(shí)尊重患者的隱私和文化差異，并盡可能提供文字信息。（4）選擇治療方案時(shí)，應(yīng)平衡生存時(shí)間和生活質(zhì)量，考慮患者意愿，盡可能鼓勵(lì)患者與其親屬一同商討治療決定，遵循個(gè)體化原則，滿足患者需求，充分考慮治療給晚期患者生活質(zhì)量帶來(lái)的影響。（5）應(yīng)注意晚期乳腺癌患者的治療費(fèi)用問(wèn)題。做出治療決定時(shí)，應(yīng)綜合考慮患者的經(jīng)濟(jì)承受能力、生活質(zhì)量、預(yù)期壽命和意愿等多方面因素。（6）患者的主觀感受往往反映了癥狀的嚴(yán)重程度，同時(shí)也反映出治療對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，因此，應(yīng)準(zhǔn)確收集這些信息并結(jié)合其他臨床評(píng)估方法，鼓勵(lì)患者記錄癥狀。以往患者感受常與醫(yī)師記錄不一致，有可能醫(yī)師未能完全描述患者的疾病體驗(yàn)，如僅簡(jiǎn)單記錄精神恐懼、失落、厭食、惡心和嘔吐等癥狀，患者參與記錄癥狀顯得更為重要。（7）關(guān)注長(zhǎng)期生存者的生活質(zhì)量，如疼痛、擔(dān)心治療引起的不良反應(yīng)、恐懼腫瘤復(fù)發(fā)、化療導(dǎo)致記憶力下降、睡眠不足等。關(guān)注患者在家庭護(hù)理、基礎(chǔ)治療措施、工作需求和社會(huì)融入等方面的需求。（8）指南中納入國(guó)內(nèi)尚未上市或未獲批的治療藥物。

診斷分期相關(guān)檢查至少應(yīng)包括病史、體格檢查、血液學(xué)檢查（如血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)志物）和影像學(xué)檢查。若準(zhǔn)備進(jìn)行曲妥珠單抗、帕妥珠單抗治療，還應(yīng)加入心功能檢查（如心臟超聲檢查）等。影像學(xué)檢查包括胸部CT、腹部超聲（必要時(shí)行CT或MRI）、骨掃描、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography, PET-CT）等。骨掃描異常者，建議結(jié)合臨床癥狀，并對(duì)相應(yīng)部位進(jìn)行X線或CT、MRI檢查，以明確診斷。骨轉(zhuǎn)移的療效評(píng)估應(yīng)以X線或CT為主。對(duì)于長(zhǎng)期疾病穩(wěn)定或完全緩解的晚期乳腺癌患者，可以選擇每年進(jìn)行乳房影像學(xué)檢查，特別是在常用的影像學(xué)檢查(例如CT和PET-CT)中無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估乳房病變的患者。當(dāng)需要明確是否復(fù)發(fā)或判斷是否為多發(fā)病灶時(shí)可考慮選擇PET-CT。由于目前缺乏高級(jí)別證據(jù)的支持，不推薦PET-CT作為常規(guī)檢查。有明顯頭部相關(guān)癥狀或體征的患者應(yīng)接受頭部影像學(xué)檢查，包括頭顱MRI或CT（首選增強(qiáng)MRI）。無(wú)頭部相關(guān)癥狀的患者，不推薦常規(guī)接受頭部影像學(xué)檢查，包括HER-2陽(yáng)性和三陰性患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，需要更仔細(xì)地詢問(wèn)癥狀和檢查體征，一旦懷疑有腦轉(zhuǎn)移可能時(shí)，及時(shí)考慮接受頭部影像學(xué)檢查。如果臨床上可行，推薦進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶的活檢以明確診斷，尤其是在首次診斷轉(zhuǎn)移時(shí)。確診轉(zhuǎn)移后，建議進(jìn)行至少1次乳腺癌生物學(xué)指標(biāo)的再評(píng)估（如HR、HER-2和Ki-67）。

腫瘤標(biāo)志物是評(píng)價(jià)治療反應(yīng)的輔助指標(biāo)，其動(dòng)態(tài)變化能夠協(xié)助療效評(píng)價(jià)，在缺少可測(cè)量病灶時(shí)意義更加重要。晚期乳腺癌治療過(guò)程中腫瘤標(biāo)志物持續(xù)上升可能是腫瘤進(jìn)展的早期表現(xiàn)，應(yīng)同時(shí)結(jié)合影像學(xué)檢查明確判斷，決定是否需要更改治療方案。腫瘤標(biāo)志物的單純升高不能作為更改治療方案的依據(jù)，建議動(dòng)態(tài)觀察，1～2個(gè)月后再次復(fù)查。

內(nèi)分泌治療的療效評(píng)價(jià)間隔時(shí)間應(yīng)該為2～3個(gè)月，化療的療效評(píng)價(jià)間隔時(shí)間應(yīng)該為2～3個(gè)周期。對(duì)于不同治療的具體評(píng)價(jià)間隔還應(yīng)綜合考慮疾病進(jìn)展速度、轉(zhuǎn)移部位和范圍以及治療方式來(lái)決定。對(duì)于疾病進(jìn)展迅速的患者，應(yīng)考慮縮短療效評(píng)價(jià)間隔時(shí)間。部分情況下，如疾病相對(duì)惰性、進(jìn)展緩慢等，可以考慮適當(dāng)延長(zhǎng)評(píng)價(jià)間隔時(shí)間。如果懷疑疾病進(jìn)展或出現(xiàn)明顯疾病相關(guān)癥狀，應(yīng)及時(shí)采取進(jìn)一步檢查。在進(jìn)行影像學(xué)檢查的同時(shí)，應(yīng)詳細(xì)記錄病史和體格檢查的情況。

1. 治療選擇應(yīng)考慮HR和HER-2狀態(tài)、既往治療情況（療效、不良反應(yīng)、耐受性等）、無(wú)病間期、腫瘤負(fù)荷（轉(zhuǎn)移部位和數(shù)量）、年齡、一般狀態(tài)、月經(jīng)狀況、合并癥等因素，在相關(guān)靶向藥物臨床可及的情況下建議明確磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）、程序性死亡配體（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）和乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genes, BRCA）狀態(tài)以指導(dǎo)治療，并應(yīng)根據(jù)患者癥狀嚴(yán)重程度、是否有快速控制疾病和（或）癥狀的需求以及患者的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)和心理因素做出調(diào)整。

2. 當(dāng)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶病理或分子檢測(cè)結(jié)果不一致時(shí)，只要有1次HR和（或）HER-2陽(yáng)性（熒光原位雜交陽(yáng)性），就可以推薦相應(yīng)的內(nèi)分泌治療和（或）抗HER-2治療。

3. 對(duì)高齡患者也應(yīng)該根據(jù)具體病情盡量給予合理、有效的治療，對(duì)于年輕患者應(yīng)避免過(guò)度治療。

4. 對(duì)于初診的Ⅳ期乳腺癌患者切除原發(fā)病灶是否能夠獲益尚有爭(zhēng)論，以延長(zhǎng)生存時(shí)間為目的的手術(shù)需要謹(jǐn)慎個(gè)體化選擇。在轉(zhuǎn)移負(fù)荷較小，系統(tǒng)治療有效的情況下，局部手術(shù)有獲益趨勢(shì)的部分患者或因潰瘍出血等可以考慮姑息性手術(shù)。目前證據(jù)主要來(lái)自回顧性研究，存在選擇性偏倚，而幾項(xiàng)小規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)的結(jié)論并不一致，最終結(jié)果還有待高質(zhì)量的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。需加強(qiáng)放療等局部治療。放療是局部治療的重要手段，應(yīng)重視放療在晚期乳腺癌局部治療中的作用。

5. 相對(duì)局限的局部復(fù)發(fā)晚期乳腺癌應(yīng)盡可能選擇局部根治性治療，包括乳腺切除術(shù)、再次保乳術(shù)，術(shù)后根據(jù)復(fù)發(fā)情況、既往放療劑量和部位考慮是否局部放療。達(dá)到根治性治療的患者應(yīng)積極開展全身治療策略，具體方案在結(jié)合既往治療史的基礎(chǔ)上可參考輔助或新輔助治療策略。無(wú)法達(dá)到根治性治療的患者，全身治療仍應(yīng)作為主要治療手段，在全身治療的基礎(chǔ)上，對(duì)于急需緩解癥狀或解除并發(fā)癥的患者，可聯(lián)合采用局部治療。

約20％的乳腺癌在首診時(shí)為非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性局部晚期乳腺癌。局部晚期乳腺癌通常包括可行根治性手術(shù)的部分ⅡB（T3N0M0）、ⅢA期原發(fā)性乳腺癌和難以行根治性手術(shù)的累及皮膚、胸壁或廣泛淋巴結(jié)受累的ⅢB、ⅢC期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌僅針對(duì)初始不可手術(shù)、尚未擴(kuò)散至遠(yuǎn)處的局部晚期乳腺癌（ⅢB、ⅢC期）。

1. 開始治療前，應(yīng)行穿刺活檢，獲得組織學(xué)和生物標(biāo)志物［雌激素受體（estrogen receptor, ER）、孕激素受體（progesterone receptor, PR）、HER-2、Ki-67、PD-L1］表達(dá)，盡可能檢測(cè)PI3K、BRCA等突變情況以協(xié)助制定治療方案。局部晚期乳腺癌存在高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，開始全身治療前建議完整評(píng)估分期，包括病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、乳腺X線（超聲或MR）、胸腹部影像學(xué)檢查、骨掃描，也可選擇行PET-CT。

2. 有條件的醫(yī)院推薦多學(xué)科綜合治療（全身治療、手術(shù)、放療）。其中，全身治療應(yīng)為初始治療。

對(duì)于局部晚期可能轉(zhuǎn)化為根治性手術(shù)的患者，應(yīng)積極采用新輔助治療策略。（1）對(duì)于HER-2陽(yáng)性局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療，推薦曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合化療，具體化療方案可考慮多西他賽，或多西他賽加卡鉑（TCbHP），或蒽環(huán)聯(lián)合紫杉方案。在初始全身治療后，達(dá)到根治性手術(shù)切除的患者，可繼續(xù)使用曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的輔助抗HER-2治療至1年，如病理未達(dá)到完全緩解的患者，亦可考慮換用曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物的輔助治療至1年。（2）對(duì)于Luminal型局部晚期乳腺癌，新輔助治療優(yōu)選含蒽環(huán)和（或）紫杉類藥物的方案。（3）對(duì)于三陰性局部晚期乳腺癌新輔助治療，優(yōu)選蒽環(huán)類、紫杉類為基礎(chǔ)的方案。在特殊情況下，部分患者可聯(lián)合鉑類、貝伐珠單抗或帕博利珠單抗等其他藥物。

經(jīng)評(píng)估即使新輔助治療后仍不能達(dá)到根治性治療的患者，參考轉(zhuǎn)移性乳腺癌的全身治療策略。

3. 不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌經(jīng)過(guò)全身治療后，多數(shù)可轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)的乳腺癌。對(duì)于大多數(shù)無(wú)法行保乳術(shù)和所有的炎性乳腺癌患者，全乳切除加腋窩淋巴結(jié)清掃仍然是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式。若全身治療或局部放療后，局部晚期乳腺癌仍為不可手術(shù)，不推薦行姑息性乳房切除，除非手術(shù)可改善總體生活質(zhì)量。

4. 對(duì)于不可手術(shù)的炎性乳腺癌，總體治療原則與非炎性局部晚期乳腺癌一致，首選全身治療；在全身治療有效后，推薦行乳腺切除術(shù)聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃，一般不推薦保乳手術(shù)。在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)具備充分技術(shù)能力的前提下，結(jié)合患者意愿，可考慮自體組織皮瓣即刻乳房重建手術(shù)。即使在全身治療獲得病理完全緩解的情況下，亦應(yīng)行局部區(qū)域放療（胸壁和淋巴引流區(qū)）。

1. 對(duì)于HR陽(yáng)性HER-2陰性的晚期乳腺癌，不伴合并內(nèi)臟危象的患者可以優(yōu)先選擇CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療。腫瘤迅速進(jìn)展、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移廣泛或癥狀明顯、存在內(nèi)臟危象、需要快速減輕腫瘤負(fù)荷的患者，應(yīng)用CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的數(shù)據(jù)有限，應(yīng)先給予化療等起效更快更有效的治療。

2. 內(nèi)臟危象：由癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、疾病迅速進(jìn)展確認(rèn)的數(shù)個(gè)臟器功能異常。內(nèi)臟危象并非單純指存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，而是指危重的內(nèi)臟等疾病情況需快速有效的治療以控制疾病進(jìn)展，尤其是指一旦進(jìn)展后就失去進(jìn)一步治療機(jī)會(huì)的情況。

3. 晚期乳腺癌患者在選擇內(nèi)分泌治療藥物時(shí)，應(yīng)考慮患者在輔助治療階段使用內(nèi)分泌藥物的種類和時(shí)間。內(nèi)分泌耐藥的判定：（1）原發(fā)性內(nèi)分泌耐藥：術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。（2）繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥：術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或在完成輔助內(nèi)分泌治療后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或一線內(nèi)分泌治療≥6個(gè)月出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

4. 對(duì)于既往疾病晚期階段內(nèi)分泌治療有效的患者（腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)間或無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間≥6個(gè)月），無(wú)論患者是否絕經(jīng)，后續(xù)內(nèi)分泌治療仍然有可能控制腫瘤，疾病進(jìn)展后可以換用不同作用機(jī)制的其他內(nèi)分泌藥物治療。連續(xù)晚期三線內(nèi)分泌治療失敗通常提示內(nèi)分泌耐藥，應(yīng)該換用化療藥物治療。在內(nèi)分泌治療期間，應(yīng)每2～3個(gè)月評(píng)估1次療效，疾病未進(jìn)展患者應(yīng)繼續(xù)維持原方案治療。如腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展，應(yīng)根據(jù)病情決定更換新的內(nèi)分泌治療或改用化療等治療。

5. 對(duì)于首選不適合內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌治療后疾病迅速進(jìn)展的患者，可考慮化療，在疾病得到有效控制后再給予維持內(nèi)分泌治療。這種治療策略雖然尚未在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)，但在臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用，并被多數(shù)專家認(rèn)可。

6. 目前，沒有臨床研究證實(shí)化療和內(nèi)分泌治療同時(shí)給藥可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，因此不建議在臨床試驗(yàn)范圍外使用。

7. 由于HR檢測(cè)存在假陰性，專家組認(rèn)為，具有腫瘤進(jìn)展緩慢、無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間較長(zhǎng)、單純骨和軟組織轉(zhuǎn)移等特征的ER和PR陰性晚期乳腺癌患者可嘗試給予內(nèi)分泌治療。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南也特別指出，對(duì)于這部分患者也可給予內(nèi)分泌治療。

8. 建議絕經(jīng)前ER陽(yáng)性和（或）PR陽(yáng)性的年輕女性行卵巢功能抑制或手術(shù)切除后，參考絕經(jīng)后患者的治療選擇。

9. 化療致閉經(jīng)患者，需要判斷患者是否已絕經(jīng)，特別是考慮聯(lián)合應(yīng)用芳香化酶抑制劑時(shí)，因?yàn)槟贻p患者化療后月經(jīng)恢復(fù)的比例較年長(zhǎng)的患者高。

1. 絕經(jīng)前乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后，大多數(shù)專家認(rèn)為應(yīng)該先進(jìn)行卵巢功能抑制（戈舍瑞林或亮丙瑞林）或手術(shù)切除，再參考絕經(jīng)后患者治療選擇

卵巢功能抑制包括雙側(cè)卵巢切除、持續(xù)給予促黃體生成素釋放激素類似物、通過(guò)盆腔放療進(jìn)行卵巢消融（卵巢消融失敗率高，并不總是有效，因此不是優(yōu)選治療）。如果促性腺激素釋放激素類似物用于絕經(jīng)前患者，應(yīng)該持續(xù)給藥，以持續(xù)抑制卵巢功能。因?yàn)閷?duì)于絕經(jīng)前晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療緩解的患者需要長(zhǎng)期進(jìn)行卵巢功能抑制，選擇一種方法是否優(yōu)于其他方法，需平衡患者保留生育能力的意愿、長(zhǎng)期每月注射的依從性以及花費(fèi)等。

對(duì)于不愿行卵巢功能抑制或雙側(cè)卵巢切除的絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，在排除選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑耐藥的情況下，可考慮他莫昔芬或托瑞米芬治療。

2. 絕經(jīng)后或絕經(jīng)前已行卵巢功能抑制的晚期乳腺癌患者治療的原則

（1）一線治療推薦哌柏西利等CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物的治療方案（IA）。在乳腺癌細(xì)胞中，CDK4/6抑制劑能通過(guò)抑制細(xì)胞周期素D1與CDK4/6激酶的結(jié)合，阻斷Rb蛋白磷酸化，從而阻滯細(xì)胞周期從G1期到S期的進(jìn)程，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。對(duì)ER陽(yáng)性乳腺癌具有延緩和逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的作用。PALOMA-2研究中比較了哌柏西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑和芳香化酶抑制劑單藥的療效，結(jié)果顯示，與單藥組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（14.5個(gè)月）比較，哌柏西利聯(lián)合組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（27.6個(gè)月）明顯延長(zhǎng)，且不良反應(yīng)可耐受，患者的生活質(zhì)量與單獨(dú)內(nèi)分泌治療相似。MONALEESA-3和MONALEESA-7研究則證實(shí)，同單純內(nèi)分泌治療相比，CDK4/6抑制劑Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療能夠顯著延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。而一項(xiàng)Ⅲ期研究MONARCH-3顯示，同安慰劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑相比，另一種CDK4/6抑制劑Abemaciclib聯(lián)合芳香化酶抑制劑可以顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（28.18和14.76個(gè)月，HR為0.54）。此外，一項(xiàng)哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑?qū)φ諄?lái)曲唑的真實(shí)世界Flatiron研究也證實(shí)，聯(lián)合治療可以顯著提高總生存時(shí)間(未到達(dá)和38.1個(gè)月)。CDK4/6抑制劑哌柏西利已在國(guó)內(nèi)獲批。Abemaciclib和Ribociclib的注冊(cè)臨床試驗(yàn)已經(jīng)在國(guó)內(nèi)開展，但目前均尚未在中國(guó)獲批。

晚期乳腺癌一線治療中，如患者對(duì)CDK4/6抑制劑無(wú)法耐受或無(wú)法使用，可選用單藥芳香化酶抑制劑（ⅠB），既往未接受內(nèi)分泌治療的患者可選用氟維司群（ⅠB）治療，也可選用氟維司群聯(lián)合阿那曲唑治療。對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件受限的地區(qū)和患者，根據(jù)患者既往治療情況以及目前的疾病狀態(tài)，也可酌情考慮使用他莫昔芬或托瑞米芬。

（2）二線和后線治療推薦。根據(jù)近年晚期乳腺癌靶向治療的進(jìn)展和藥物在中國(guó)的可及性，一線內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的患者既往未接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療者可選擇哌柏西利等CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群或芳香化酶抑制劑（IA）。如既往未接受氟維司群治療，也可以選擇氟維司群（ⅠB）。其他治療選擇有依維莫司聯(lián)合芳香化酶抑制劑（ⅠB）、依維莫司聯(lián)合他莫昔芬、依維莫司聯(lián)合氟維司群、西達(dá)苯胺聯(lián)合依西美坦、他莫昔芬、托瑞米芬、芳香化酶抑制劑、孕激素類藥物等治療。盡管依維莫司在此有推薦，但并未在中國(guó)獲批該適應(yīng)證?？紤]到安全性和經(jīng)濟(jì)因素，西羅莫司代替依維莫司也是一個(gè)選擇。西達(dá)苯胺聯(lián)合依西美坦已在中國(guó)獲批該適應(yīng)證。

在以上這些推薦中，CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群的臨床證據(jù)較多。如PALOMA-3研究中比較了哌柏西利聯(lián)合氟維司群與氟維司群?jiǎn)嗡幍寞熜?，結(jié)果顯示，哌柏西利聯(lián)合組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（9.5個(gè)月）優(yōu)于單藥組（4.6個(gè)月），在總生存時(shí)間上哌柏西利治療組也顯著優(yōu)于單藥組（分別為34.9和28.0個(gè)月），不良反應(yīng)可耐受，且明顯改善整體生活質(zhì)量并延長(zhǎng)至疼痛時(shí)間?；谝陨辖Y(jié)果，哌柏西利聯(lián)合氟維司群可作為二線和后線治療方案。此外，MONARCH2研究評(píng)估了Abemaciclib聯(lián)合氟維司群對(duì)比氟維司群聯(lián)合安慰劑治療既往內(nèi)分泌治療后進(jìn)展患者的療效，提示Abemaciclib治療組可顯著延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間（分別為46.7和37.3個(gè)月）。最近的薈萃分析也顯示，與單藥內(nèi)分泌治療相比，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以顯著提高客觀緩解率，并改善無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間，且總生存時(shí)間改善不受治療線數(shù)、患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、內(nèi)分泌治療敏感性以及臟器受侵的影響。從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師更容易選擇患者的治療方案。

乳腺癌內(nèi)分泌治療后的耐藥可能與PI3K/AKT/ｍ-TOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活有關(guān)。有關(guān)乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥后的靶向治療選擇，Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究BOLERO-２證實(shí)，對(duì)非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的HR陽(yáng)性HER-2陰性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，與依西美坦單藥組比較，依維莫司聯(lián)合依西美坦組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（分別為11和4.1個(gè)月）明顯延長(zhǎng)，但聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，應(yīng)根據(jù)病情，權(quán)衡治療可能取得的療效和藥物的不良反應(yīng)、藥物的可及性及患者的意愿等因素來(lái)決定治療的選擇。依維莫司也可與他莫昔芬或氟維司群聯(lián)合使用。一項(xiàng)回顧性研究表明，對(duì)于HR陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者，西羅莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間同依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療相似（分別為4.9和5.5個(gè)月；HR=1.56，P=0.142），提示西羅莫司代替依維莫司也是一個(gè)選擇。ACE研究顯示，同安慰劑聯(lián)合依西美坦相比，西達(dá)苯胺聯(lián)合依西美坦可延長(zhǎng)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（分別為7.4和3.8個(gè)月，P=0.035）。SOLAR-1研究表明，對(duì)于既往內(nèi)分泌治療進(jìn)展且存在PIK3CA突變的HR陽(yáng)性HER-2陰性患者（無(wú)論是否接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療），同單純氟維司群治療相比，PI3K抑制劑Alpelisib聯(lián)合氟維司群可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（11和5.7個(gè)月），但該藥不良反應(yīng)較大，總生存獲益尚不明確。Alpelisib已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)用于相關(guān)適應(yīng)證，目前該藥物尚未在中國(guó)上市。

1. 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)盡量再次檢測(cè)HER-2，以明確HER-2狀態(tài)。對(duì)病情發(fā)展不符合原發(fā)灶HER-2狀態(tài)特點(diǎn)的患者，更應(yīng)重新檢測(cè)HER-2狀態(tài)，尤其是轉(zhuǎn)移灶的HER-2狀態(tài)。

2. 對(duì)于HER-2陽(yáng)性（免疫組化＋＋＋或＋＋且熒光原位雜交檢測(cè)顯示HER-2基因擴(kuò)增）的晚期乳腺癌患者，除非患者存在禁忌證，都應(yīng)盡早開始抗HER-2治療。對(duì)于HER-2狀態(tài)未明確者，應(yīng)慎重決定是否使用抗HER-2治療。

3. 新輔助或輔助治療使用過(guò)曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者，仍應(yīng)接受抗HER-2治療。對(duì)停用曲妥珠單抗至復(fù)發(fā)間隔時(shí)間≤12個(gè)月的患者，可推薦選用二線抗HER-2方案治療；而對(duì)停用曲妥珠單抗至復(fù)發(fā)間隔時(shí)間＞12個(gè)月的患者，首選曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療方案；若帕妥珠單抗不可及，可考慮曲妥珠單抗聯(lián)合化療。

4. 曲妥珠單抗單藥治療HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有一定療效，但曲妥珠單抗與多種化療藥物具有協(xié)同增效作用，因此推薦聯(lián)合化療，效果更好。

5. 對(duì)于HER-2陽(yáng)性HR陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者中可以耐受化療的患者，考慮抗HER-2聯(lián)合化療。

6. 抗HER-2治療聯(lián)合芳香化酶抑制劑與單藥芳香化酶抑制劑相比較，可使HER-2陽(yáng)性且HR陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間延長(zhǎng)，部分不適合化療或進(jìn)展緩慢的患者，可以考慮抗HER-2治療聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療，絕經(jīng)前患者同時(shí)進(jìn)行卵巢功能抑制。

7. 對(duì)于高度選擇的HR陽(yáng)性HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，若適合內(nèi)分泌治療，可選用抗HER-2雙重阻滯（曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗或拉帕替尼），若雙靶治療不可及，可選用單靶（曲妥珠單抗或拉帕替尼）聯(lián)合內(nèi)分泌治療。因?yàn)榕c單純內(nèi)分泌治療比較，聯(lián)合治療可延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。這種方案目前正在與化療＋抗HER-2治療直接對(duì)比。對(duì)于HR陽(yáng)性且HER-2陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者，若選擇一線化療＋抗HER-2治療獲益并病情穩(wěn)定，可以考慮內(nèi)分泌＋抗HER-2治療作為維持治療，盡管尚無(wú)這一治療方案的隨機(jī)試驗(yàn)。

8. 支持將國(guó)內(nèi)獲批相關(guān)適應(yīng)證的生物類似物和新藥用于乳腺癌的治療。

1. HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌，無(wú)論既往是否接受抗HER-2治療，一線均應(yīng)盡早開始抗HER-2治療。應(yīng)考慮既往治療、聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)，根據(jù)不同患者的情況選擇不同的聯(lián)合治療方案。

（1）一線抗HER-2治療方案首選曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物（ⅠA），也可聯(lián)合其他化療藥物（ⅡA），如卡培他濱、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱等。CLEOPATRA研究證實(shí)，在曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗，可進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗雙靶組中位總生存時(shí)間為57.1個(gè)月，相比曲妥珠單抗單靶組提高16.3個(gè)月。針對(duì)中國(guó)患者的Puffin研究也提示，在曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗對(duì)比安慰劑，可以延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。基于上述研究，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽在中國(guó)獲批，用于尚未接受抗HER-2治療或化療的HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線治療。

（2）輔助治療未使用過(guò)曲妥珠單抗，或曲妥珠單抗治療結(jié)束后超過(guò)1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌，或曲妥珠單抗新輔助治療有效，優(yōu)選帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和紫杉類（ⅠB）。當(dāng)無(wú)法獲得帕妥珠單抗時(shí)，可考慮曲妥珠單抗聯(lián)合化療（ⅠB），特別是一線治療未使用過(guò)曲妥珠單抗的晚期乳腺癌患者。曲妥珠單抗聯(lián)合化療的療效和安全性均優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合化療。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物的腫瘤緩解率可達(dá)50％～60％，生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。除了紫杉類藥物，曲妥珠單抗與其他單藥化療聯(lián)合均被證實(shí)是有效安全的，如長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、蒽環(huán)類等，聯(lián)合節(jié)拍化療也是合理的方案。除曲妥珠單抗外，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究顯示，既往未接受過(guò)曲妥珠單抗治療患者的亞組人群中，吡咯替尼組較拉帕替尼組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間延長(zhǎng)了12.5個(gè)月（18.1和5.6個(gè)月）?；谠撗芯浚量┨婺崧?lián)合卡培他濱在中國(guó)獲批用于既往接受或未接受過(guò)曲妥珠單抗治療的晚期HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療?；讷@批適應(yīng)證，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱也可作為一線抗HER-2可選方案。但本結(jié)果僅從Ⅱ期小樣本研究中獲得，應(yīng)慎重考慮。正在開展一項(xiàng)吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗加多西他賽對(duì)比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗加多西他賽治療HER-2陽(yáng)性、未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照研究，以支持在既往未接受過(guò)曲妥珠單抗患者中使用。一般不推薦一線使用拉帕替尼聯(lián)合化療的方案。

（3）患者接受抗HER-2聯(lián)合化療時(shí)，應(yīng)至少持續(xù)6～8個(gè)周期，療程取決于腫瘤療效和患者對(duì)化療的耐受程度?？笻ER-2治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚不明確，如果沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)，抗HER-2治療可持續(xù)使用至疾病進(jìn)展。HR陽(yáng)性且HER-2陽(yáng)性的患者應(yīng)用抗HER-2治療聯(lián)合化療有效后，可以考慮抗HER-2聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為維持治療。如治療后腫瘤完全緩解數(shù)年，也可考慮暫時(shí)中斷治療，待復(fù)發(fā)后再考慮抗HER-2治療。

2. 抗HER-2治療失敗后的患者，持續(xù)抑制HER-2通路可給患者帶來(lái)生存獲益，應(yīng)繼續(xù)抗HER-2治療。

（1）吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱是曲妥珠單抗治療失敗后的治療方案（ⅠA）。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療曲妥珠單抗經(jīng)治晚期患者的Ⅲ期PHOEBE研究顯示，吡咯替尼相較于對(duì)照組顯著延長(zhǎng)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（分別為12.5和6.8個(gè)月）。

（2）也可選曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（ⅠA）治療。其他二線治療方案，專家意見認(rèn)為，可繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合另一種化療藥物；拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱（ⅠB）和曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼雙靶向（ⅡB）都是可選方案。另有研究顯示，ｍ-TOR抑制劑依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗，可使既往接受過(guò)曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間獲益，也可作為二線治療的選擇。

NALA研究證實(shí)，奈拉替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往經(jīng)過(guò)二線及以上抗HER-2治療的晚期患者，可以顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、緩解持續(xù)時(shí)間和癥狀性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移所需的干預(yù)時(shí)間，提高臨床獲益率，但總生存時(shí)間并無(wú)顯著獲益?；谠撗芯?，2020年2月FDA批準(zhǔn)來(lái)那替尼聯(lián)合卡培他濱用于相應(yīng)適應(yīng)證，但該療法尚未在中國(guó)獲批。而HER-2 CLIMB研究提示，抗HER-2新藥Tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱的療效優(yōu)于安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱，Tucatinib治療組的患者在無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（分別為7.8和5.6個(gè)月）和總生存時(shí)間（分別為21.9和17.4個(gè)月）上均能獲益更多。Tucatinib在HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌適應(yīng)證于2020年4月17日得到FDA批準(zhǔn)，但尚未在中國(guó)獲批上市。一種新型偶聯(lián)藥物DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）在晚期HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者中取得了令人鼓舞的療效，DESTINY-Breast01研究證實(shí)，Trastuzumab Deruxtecan單藥治療的客觀緩解率達(dá)到60.9%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)到16.4個(gè)月，中位總生存時(shí)間尚未達(dá)到。目前，Trastuzumab Deruxtecan已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)≥2線抗HER-2治療的晚期HER-2陽(yáng)性乳腺癌，但尚未在中國(guó)獲批上市。此外，MonarcHER研究證實(shí)，對(duì)于既往抗HER-2治療失敗、既往未接受過(guò)CDK4/6抑制劑和氟維司群治療的晚期HR陽(yáng)性且HER-2陽(yáng)性患者，Abemaciclib聯(lián)合曲妥珠單抗和氟維司群的療效顯著優(yōu)于曲妥珠單抗聯(lián)合化療，提示該療法可能成為HR陽(yáng)性且HER-2陽(yáng)性患者的治療選擇。在免疫治療方面，KATE2研究證實(shí)，對(duì)于既往接受曲妥珠單抗和化療后進(jìn)展的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，阿替利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物對(duì)比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物，并不能顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間，但PD-L1陽(yáng)性亞組中，曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物聯(lián)合阿替利珠單抗組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為8.6個(gè)月，而曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物聯(lián)合安慰劑組為4.1個(gè)月。在第2次總生存時(shí)間分析中，雖然兩組的中位總生存時(shí)間未達(dá)到，但兩組生存曲線在1年后出現(xiàn)分離。

（3）抗HER-2治療失敗后患者的后線治療鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)。

1. 對(duì)于非BRCA突變相關(guān)的三陰性晚期乳腺癌，目前沒有證據(jù)支持使用不同或特定的治療方案，針對(duì)于HER-2陰性乳腺癌的化療方案均可適用于此類乳腺癌的治療。

2. 鉑類對(duì)三陰性乳腺癌患者是一個(gè)重要的治療選擇，BRCA突變患者使用鉑類療效更優(yōu)。因此，建議行BRCA基因檢測(cè)，特別是年輕患者。

1. 我國(guó)研究者的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，順鉑聯(lián)合多西他賽、順鉑聯(lián)合吉西他濱的方案優(yōu)于非鉑類兩藥聯(lián)合方案。對(duì)于考慮一線使用聯(lián)合方案治療的患者，推薦含鉑兩藥聯(lián)合方案用于三陰性晚期乳腺癌患者的一線治療（ⅠA）。

2. 對(duì)于既往經(jīng)蒽環(huán)和（或）紫杉類的輔助治療的三陰性晚期乳腺癌患者（無(wú)論BRCA狀態(tài)），卡鉑與多西他賽比較，顯示出相似的療效和更佳的安全性，亞組分析顯示，BRCA突變患者使用卡鉑療效更優(yōu)。

3. 對(duì)于常規(guī)治療失敗的雄激素受體（androgen receptor， AR）陽(yáng)性的三陰性晚期乳腺癌患者，恩雜魯胺有一定的療效，相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。需繼續(xù)優(yōu)化和標(biāo)準(zhǔn)化AR檢測(cè)的相關(guān)研究。

4. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的三陰性乳腺癌中顯示出令人鼓舞的療效。IMpassion 130研究證實(shí)，對(duì)于PD-L1陽(yáng)性的晚期三陰性乳腺癌患者，與安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇相比，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（分別為7.5和5個(gè)月）和總生存時(shí)間（分別為25和18個(gè)月）?；诖隧?xiàng)研究，F(xiàn)DA已經(jīng)加速批準(zhǔn)了相關(guān)適應(yīng)證，但該療法尚未在中國(guó)獲批上市。KEYNOTE-355研究表明，對(duì)于PD-L1陽(yáng)性（聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)≥10）的患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間優(yōu)于單純化療組（9.7和5.6個(gè)月）。此外，一項(xiàng)評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合尼拉帕利治療晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的Ⅱ期研究證實(shí)，聯(lián)合治療有潛在抗腫瘤活性，尤其是對(duì)于合并BRCA突變的患者。但是針對(duì)二線及以上患者的KEYNOTE-119研究表明，帕博利珠單抗單藥療效并不優(yōu)于化療。多項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合治療三陰性乳腺癌的研究也正在進(jìn)行中。目前，中國(guó)尚無(wú)免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批晚期三陰性乳腺癌的適應(yīng)證。同時(shí)不同臨床試驗(yàn)中定義的免疫型（IM型）三陰性乳腺癌的免疫檢測(cè)方法的相關(guān)性也在探索中。 

5. 抗體偶聯(lián)藥物sacituzumab govitecan-hziy是一種靶向Trop-2抗原的抗體偶聯(lián)藥物，Trop-2是一種在許多實(shí)體腫瘤中表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白。sacituzumab govitecan-hziy通過(guò)與Trop-2結(jié)合，遞送抗腫瘤藥物SN-38，殺死腫瘤細(xì)胞。一項(xiàng)入組108例單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，sacituzumab govitecan-hziy單藥治療二線以上的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的客觀緩解率達(dá)33.3%（95%CI為24.6%～43.1%），中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)7.7個(gè)月（95% CI為4.9～10.8個(gè)月）?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，2020年4月sacituzumab govitecan-hziy已經(jīng)獲得FDA加速批準(zhǔn)。在確認(rèn)性Ⅲ期ASCENT臨床試驗(yàn)中達(dá)到了無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的主要終點(diǎn)。該藥正在國(guó)內(nèi)上市的臨床試驗(yàn)中。

6. 在化療方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗可改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，但總生存時(shí)間并未改善。同時(shí)考慮到該藥伴隨的不良反應(yīng)，貝伐珠單抗不推薦常規(guī)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。但對(duì)于多藥耐藥的患者，化療聯(lián)合貝伐珠單抗可能為患者帶來(lái)一定的治療獲益，三陰性乳腺癌患者在治療藥物有限的情況下，可選擇化療聯(lián)合貝伐珠單抗。

1. 檢測(cè)的基因應(yīng)取決于個(gè)人和家族史，但目前只有胚系BRCA1/2基因突變具有臨床應(yīng)用和治療價(jià)值，故在有靶向治療選擇的情況下應(yīng)盡可能早地進(jìn)行檢測(cè)。

2. 體細(xì)胞BRCA1/2基因突變對(duì)乳腺腫瘤的治療意義有待于進(jìn)一步研究，不推薦常規(guī)用于臨床實(shí)踐。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （poly ADP-ribose polymerase, PARP）抑制劑奧拉帕利是BRCA胚系突變的既往接受過(guò)化療的三陰性或Luminal型（不適合進(jìn)一步內(nèi)分泌治療）晚期乳腺癌患者的合理選擇之一（ⅠB），因?yàn)獒槍?duì)既往使用蒽環(huán)類聯(lián)合或不聯(lián)合紫杉類藥物［輔助治療和（或）轉(zhuǎn)移治療］及鉑類藥物敏感的患者，奧拉帕利Ⅲ期臨床研究證實(shí)，奧拉帕利可延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)可耐受；在整體治療人群中，未顯示總生存獲益（使用和未使用者的中位總生存時(shí)間分別為19.3和17.1個(gè)月），但對(duì)于未接受化療的患者，奧拉帕利治療患者的中位生存時(shí)間（22.6個(gè)月）長(zhǎng)于化療患者（14.7個(gè)月）。奧拉帕利目前在我國(guó)未批準(zhǔn)治療晚期乳腺癌適應(yīng)證。Talazoparib是新一代PARP抑制劑，也是目前已知報(bào)道中發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)PARP抑制劑，能夠抑制PARP-1和PARP-2，但不抑制PARG，對(duì)PTEN突變型細(xì)胞高度敏感。開放、隨機(jī)、雙臂Ⅲ期EMBRACA研究的結(jié)果顯示，對(duì)于在種系（遺傳獲得）BRCA 1/2突變陽(yáng)性乳腺癌患者，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案（單藥治療：卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱）比較，Talazoparib可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（分別為8.6和5.6個(gè)月），提高24周時(shí)的總緩解率（分別為62.6%和27.2%）和臨床獲益率（分別為68.6%和36.1%），至健康惡化時(shí)間顯著延遲(分別為24.3和6.3個(gè)月)。Talazoparib化療耐受性良好，為BRCA突變晚期乳腺癌患者提供了另一個(gè)可選擇的PARP抑制劑。FDA已批準(zhǔn)Talazoparib治療晚期乳腺癌，但未在我國(guó)上市。此外，PARP抑制劑聯(lián)合含鉑化療可使HER-2陰性且BRCA胚系突變的晚期乳腺癌患者獲益，BROCADE3研究的結(jié)果證實(shí)，在卡鉑聯(lián)合紫杉醇的基礎(chǔ)上加用PARP抑制劑Veliparib，可以顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（分別為14.5和12.6個(gè)月）。且免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合PARP抑制劑在BRCA胚系突變的晚期三陰性乳腺癌患者中也表現(xiàn)出可喜的療效，為進(jìn)一步的Ⅲ期研究奠定了基礎(chǔ)。PARP抑制劑與鉑類的對(duì)比、PARP抑制劑聯(lián)合鉑類的最佳治療方法（聯(lián)用或序貫）以及PARP抑制劑在經(jīng)鉑類治療后進(jìn)展的腫瘤中的療效，這些問(wèn)題的答案尚未知。在有更多的循證數(shù)據(jù)之前，建議在內(nèi)臟危象或疾病進(jìn)展迅速時(shí)初始治療選擇以鉑類為主的化療方案。

多數(shù)晚期乳腺癌是難以治愈的，治療的目的是在保證患者生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上，控制腫瘤，減輕癥狀，延長(zhǎng)生存。近年來(lái)，隨著對(duì)乳腺癌分子亞型的認(rèn)識(shí)，靶向藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用，晚期乳腺癌患者根據(jù)分子亞型進(jìn)行分類治療是總體策略，其中化療仍是不可或缺的傳統(tǒng)治療方法，如HR陽(yáng)性HER-2陰性晚期乳腺癌，出現(xiàn)內(nèi)臟危象；HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌靶向聯(lián)合化療仍然是重要治療手段，三陰性乳腺癌化療仍是不可或缺的治療手段，即使聯(lián)合免疫或者靶向治療藥物。

聯(lián)合化療通常起效快，作用強(qiáng)，適合腫瘤生長(zhǎng)較快，腫瘤負(fù)荷較大或廣泛內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，但是常常伴有明顯的不良反應(yīng)，可能影響患者的生活質(zhì)量。制定方案時(shí)應(yīng)充分考慮患者的意愿，疾病的不可治愈性，平衡生活質(zhì)量和生存時(shí)間。在疾病發(fā)展的不同階段合理選擇單藥或聯(lián)合化療。

1. 優(yōu)先選擇化療的指征：ER和PR陰性；HER-2陽(yáng)性；術(shù)后無(wú)病生存時(shí)間較短（<2年）；腫瘤發(fā)展較快，癥狀明顯；廣泛內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；ER和（或）PR陽(yáng)性、內(nèi)分泌治療失敗者。

2. ER和PR陰性患者有以下幾種狀況的一種或多種時(shí)優(yōu)先單藥化療：腫瘤發(fā)展相對(duì)較慢，腫瘤負(fù)荷不大，無(wú)明顯癥狀，老年以及合并癥較多，耐受性較差的患者。

3. 對(duì)于病情進(jìn)展迅速、癥狀明顯、腫瘤負(fù)荷較大或存在內(nèi)臟危象需要迅速緩解癥狀、控制疾病進(jìn)展的耐受性較好的患者，優(yōu)選聯(lián)合化療。

4. 方案選擇應(yīng)參考既往輔助化療用藥，無(wú)瘤間歇期，結(jié)合患者的身體和經(jīng)濟(jì)條件等因素綜合考量。既往未使用過(guò)化療者（包括輔助化療），首選蒽環(huán)類和（或）紫杉類藥物為基礎(chǔ)的方案。蒽環(huán)類治療失敗或接近達(dá)到累積劑量，并且既往未使用過(guò)紫杉類藥物的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，優(yōu)先選擇紫杉類為基礎(chǔ)的方案或紫杉單藥方案。輔助治療用過(guò)紫杉類，距離復(fù)發(fā)時(shí)間＞1年者，可以再次使用紫杉類，在其他藥物的選擇中，優(yōu)選輔助和治療階段未用過(guò)的藥物。

5. 化療持續(xù)時(shí)間：薈萃分析表明，延長(zhǎng)一線化療持續(xù)時(shí)間能夠延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間，并可能延長(zhǎng)總生存時(shí)間。因此，一線治療可持續(xù)應(yīng)用直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，也可考慮單藥維持治療。

6. 聯(lián)合化療有效之后的單藥維持治療可根據(jù)患者的不良反應(yīng)和耐受情況，選用原聯(lián)合方案中的1個(gè)藥物進(jìn)行維持，優(yōu)先考慮選擇使用方便、耐受性好的藥物。對(duì)不能耐受維持化療的患者，也可以停藥休息，定期監(jiān)測(cè)病情變化，疾病再次進(jìn)展后開始新的治療。

7. 節(jié)拍化療對(duì)于不需要達(dá)到腫瘤快速緩解的患者是一種良好的治療選擇，該方案注重改善患者的生活質(zhì)量，可選方案包括口服的環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、卡培他濱或長(zhǎng)春瑞濱等。

8. HR陽(yáng)性乳腺癌患者化療有效之后，采用化療或內(nèi)分泌±靶向治療維持都是合理的選擇。

9. 避免同時(shí)應(yīng)用蒽環(huán)類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗。

10. 對(duì)于晚期三陰性乳腺癌患者，化療參考本指南三陰性晚期乳腺癌的治療章節(jié)。

11. 一線化療進(jìn)展后，可根據(jù)患者的耐受性、病變范圍、既往治療的療效和不良反應(yīng)，個(gè)體化地選擇無(wú)交叉耐藥的單藥或聯(lián)合方案。對(duì)既往治療有效、疾病控制時(shí)間較長(zhǎng)的藥物，后線治療仍然可以考慮再次應(yīng)用。

12. 對(duì)多程化療失敗的患者無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療，鼓勵(lì)患者參加新藥臨床試驗(yàn)或?qū)ΠY支持治療。

具體使用劑量可參考《乳腺癌合理用藥指南》。

1. 單藥化療方案

（1）優(yōu)選單藥：多柔比星、表柔比星、紫杉醇、卡培他濱、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱（針劑或口服制劑）、艾立布林、多柔比星脂質(zhì)體。

（2）其他單藥：多西他賽、白蛋白紫杉醇、卡鉑、順鉑、環(huán)磷酰胺口服制劑、依托泊苷膠囊。

2. 聯(lián)合化療方案

（1）常用聯(lián)合方案：ET方案（表柔比星+多西他賽）、EC方案（表柔比星+環(huán)磷酰胺）、TX方案（多西他賽+卡培他濱）、GT方案（吉西他濱+紫杉醇或多西他賽）、GC方案（吉西他濱+卡鉑或順鉑）、艾立布林聯(lián)合卡培他濱。

（2）其他聯(lián)合方案：CAF方案（環(huán)磷酰胺+多柔比星+氟尿嘧啶）、FEC方案（氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺）、AC方案（多柔比星+環(huán)磷酰胺）、艾立布林聯(lián)合吉西他濱、紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗、CMF方案（環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）。

近年來(lái)，晚期乳腺癌化療藥物研究新進(jìn)展有非紫杉類微管蛋白抑制劑艾立布林和埃博霉素類似物UTD1。中國(guó)Ⅲ期304研究亞組分析結(jié)果顯示，既往接受化療次數(shù)≤2次的患者，艾立布林組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間優(yōu)于長(zhǎng)春瑞濱組（分別為2.9和2.7個(gè)月，HR為0.69）；HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者，艾立布林組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間優(yōu)于長(zhǎng)春瑞濱組(分別為2.8和2.7個(gè)月，HR為0.76）。艾立布林已在中國(guó)獲批用于相關(guān)適應(yīng)證。UTD1是一個(gè)基因工程合成的埃博霉素類似物，在中國(guó)人群Ⅲ期研究結(jié)果中顯示，曾用蒽環(huán)和紫杉類藥方案治療后失敗的晚期乳腺癌患者，與單用卡培他濱相比，UTD1聯(lián)合卡培他濱能夠顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（分別為8.44和4.27個(gè)月，HR為0.46）；意向性人群評(píng)估總生存時(shí)間延長(zhǎng)4個(gè)月。目前UTD1治療中國(guó)晚期乳腺癌適應(yīng)證還未獲得批準(zhǔn)。

對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，骨是最常見的轉(zhuǎn)移部位，可考慮把排除骨轉(zhuǎn)移的臨床檢查作為常規(guī)檢查項(xiàng)目。影像檢查發(fā)現(xiàn)存在可疑骨轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)及時(shí)行ECT等檢查，對(duì)于脊柱骨受累患者，優(yōu)先推薦MRI，以了解是否有脊髓壓迫可能，CT骨窗項(xiàng)作為肋骨和骨盆受累推薦。一旦患者出現(xiàn)骨痛、病理性骨折、堿性磷酸酶升高、脊髓壓迫或脊神經(jīng)根壓迫、高鈣血癥等臨床表現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)一步檢查排除骨轉(zhuǎn)移病變，主要依據(jù)影像學(xué)檢查。

1. 晚期乳腺癌合并骨轉(zhuǎn)移比例較高，故提升骨轉(zhuǎn)移患者的療效顯得尤為重要。骨轉(zhuǎn)移患者中最常見的亞型是HR陽(yáng)性HER-2陰性乳腺癌，約占64.4%。對(duì)于HR陽(yáng)性HER-2陰性單純性骨轉(zhuǎn)移患者，CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑一線治療可使患者顯著獲益，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)36.2個(gè)月。

2. 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療的主要目標(biāo)是恢復(fù)功能、控制腫瘤進(jìn)展、預(yù)防及治療骨相關(guān)事件（skeletal related events, SREs）、緩解疼痛、改善生活質(zhì)量。

3. 治療應(yīng)以全身治療為主，骨調(diào)節(jié)劑（雙膦酸鹽、地舒單抗）可以預(yù)防和治療SREs，應(yīng)作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本用藥。一般建議每月1次，最佳持續(xù)時(shí)間尚不明確，持續(xù)給藥1.5～2年能夠明顯降低SREs的發(fā)生率。另有研究結(jié)果顯示，唑來(lái)膦酸3個(gè)月1次的使用間隔預(yù)防SREs的發(fā)生，非劣于每月1次的常規(guī)療程。

4. 如患者已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，推薦盡早在無(wú)骨痛等癥狀時(shí)加用雙膦酸鹽類，即使全身疾病進(jìn)展也應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用，直至患者不能耐受。

5. 對(duì)于孤立性骨轉(zhuǎn)移，還沒有確定骨調(diào)節(jié)劑的最佳給藥時(shí)間和持續(xù)時(shí)間。

6. 對(duì)骨轉(zhuǎn)移引起持續(xù)性或局限性疼痛的患者，需進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估以確定是否即將出現(xiàn)或?qū)嶋H已出現(xiàn)了病理性骨折。對(duì)可能出現(xiàn)或者己經(jīng)發(fā)生長(zhǎng)骨骨折的骨轉(zhuǎn)移患者，需要進(jìn)行矯形評(píng)估，后續(xù)的治療選擇可考慮先手術(shù)固定再做局部放療。如果沒有明確的骨折風(fēng)險(xiǎn)，放療可作為治療選擇。

7. 如懷疑患者出現(xiàn)脊髓受壓引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，應(yīng)立即作為腫瘤急癥進(jìn)行充分的評(píng)估。需要對(duì)可能影響的區(qū)域以及脊柱鄰近區(qū)域進(jìn)行充分的影像學(xué)評(píng)價(jià)，MRI是首選檢查手段。優(yōu)選考慮進(jìn)行手術(shù)減壓治療。如果沒有可行的減壓固定方法，放療可作為治療選擇。

8. 骨轉(zhuǎn)移放射治療的劑量需要根據(jù)轉(zhuǎn)移灶部位，鄰近限量器官，疼痛程度以及是否再次治療來(lái)決定照射總劑量和分次劑量。椎體和椎旁轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)條件允許的前提下，可以謹(jǐn)慎選擇立體定向放療，以獲得更高的生物等效劑量。

9. 雙膦酸鹽和地舒單抗治療均可能引起下頜骨壞死，下頜骨壞死在乳腺癌患者中的發(fā)生率為３‰。發(fā)生下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)因素包括患者基線的口腔健康狀態(tài)和治療期間的口腔操作。因此，在靜脈注射雙膦酸鹽或地舒單抗前應(yīng)推薦患者進(jìn)行牙科檢查，并且盡可能避免治療期間進(jìn)行牙科手術(shù)或口腔內(nèi)有創(chuàng)操作。

10. 由于在治療過(guò)程中容易出現(xiàn)低磷血癥和低鈣血癥，靜脈注射雙膦酸鹽或皮下注射地舒單抗前及治療過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿鈣濃度、肌酐、磷、鎂水平。

11. 骨轉(zhuǎn)移病灶的療效評(píng)估：骨掃描不能作為骨轉(zhuǎn)移病灶療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，特別是對(duì)于治療有效的成骨性修復(fù)患者。應(yīng)行CT骨窗項(xiàng)對(duì)比，判斷骨質(zhì)修復(fù)和鈣鹽沉積狀態(tài)。

約15％的晚期乳腺癌患者可發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，HER-2陽(yáng)性和三陰性晚期乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，建議對(duì)于高危HER-2陽(yáng)性乳腺癌和三陰性乳腺癌患者在隨訪中可以考慮進(jìn)行頭顱MRI檢查。三陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移多發(fā)生于病程的早期，由于缺少有效的治療手段，預(yù)后一般較差。相對(duì)來(lái)說(shuō)，HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移多發(fā)生較晚，預(yù)后相對(duì)較好。大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過(guò)有效的局部治療和以抗HER-2治療為基礎(chǔ)的全身治療可生存數(shù)年。

1. 腦轉(zhuǎn)移的診斷可依據(jù)腦增強(qiáng)MRI，但如需與其他腦腫瘤鑒別診斷，可進(jìn)行影像引導(dǎo)下活檢或開顱活檢或切除。腦轉(zhuǎn)移診斷確立后，需要根據(jù)患者的一般情況、顱外病灶的控制情況以及腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目和部位，選擇合理的局部治療和支持治療，并在此基礎(chǔ)上，根據(jù)原發(fā)腫瘤的分子分型和既往抗腫瘤全身治療情況，選擇合理的全身治療。

2. 單個(gè)腦轉(zhuǎn)移的局部治療原則：應(yīng)綜合考慮腫瘤的大小、部位及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等。首選的治療方案包括：（1）手術(shù)切除＋放療：與單純放療比較，手術(shù)切除＋放療可以獲得更好的局部控制率、癥狀控制時(shí)間和中位生存時(shí)間。對(duì)于有占位效應(yīng)的患者，手術(shù)有迅速緩解癥狀的優(yōu)勢(shì)。需要注意的是，手術(shù)的生存獲益只有在沒有顱外轉(zhuǎn)移灶或者顱外病灶治療有效的患者中才可以體現(xiàn)，合并未控制的其他臟器轉(zhuǎn)移的患者并不適合推薦手術(shù)；手術(shù)切除＋放療和單純手術(shù)比較也可以提高局部控制率，并降低2/3的顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。（2）立體定向放療（sterotacItic radiosurgery, SRT）：包括單次治療的立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）或分次的立體定向放療（fractionated stereotactic radiation therapy, FSRT），在SRT基礎(chǔ)上的全腦放療并不能改善患者生存。

3. 轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為2～3個(gè)（或轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為2～4個(gè)）的局部治療原則：（1）最大徑＜3cm（或最大徑＜4cm）且預(yù)后良好類型的患者，選擇方案為SRS或FSRT＋全腦放療。（2）最大徑≥3cm（或最大徑≥4 cm）并且有癥狀的病灶，可手術(shù)切除直徑較大病灶后補(bǔ)充術(shù)后放療，放療可選擇全腦或SRS或FSRT。（3）全腦放療＋SRS或FSRT。單純SRT與SRT＋全腦放療比較，SRT可以減少因全腦放療帶來(lái)的神經(jīng)認(rèn)知功能影響。SRT以后補(bǔ)充全腦放療可以顯著降低顱內(nèi)復(fù)發(fā)率，但是喪失了單純SRT對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)，因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)結(jié)合顱內(nèi)腫瘤情況、預(yù)期生存時(shí)間以及患者和家屬的治療意愿做出治療決策。SRS劑量參考范圍為24、18、15 Gy，劑量選擇主要參考照射腫瘤的體積、單純SRT還是配合全腦放療等。

4. 多發(fā)腦轉(zhuǎn)移或一般情況差和（或）伴有腦膜轉(zhuǎn)移患者的局部治療原則：雖然所有的腦轉(zhuǎn)移患者均可以選擇全腦放療作為局部治療手段，但原則上對(duì)于腦轉(zhuǎn)移數(shù)目超過(guò)4個(gè)，或有腦膜累及，或雖然轉(zhuǎn)移灶數(shù)目不超過(guò)3或4個(gè)，但是合并有未控制的全身疾病播散以及卡氏功能狀態(tài)評(píng)分＜70分的患者，首選在皮質(zhì)激素和脫水等對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上行全腦放療，全腦放療劑量選擇范圍為20～40 Gy，分5～20次完成，其中相對(duì)常見的選擇包括30 Gy分10次完成，37.5 Gy分15次完成，40 Gy分20次完成。上述不同的劑量和分割方案對(duì)患者局部控制率和生存率的影響無(wú)明顯差別，原則上，情況差的患者更傾向于選擇短療程的治療。而預(yù)后相對(duì)較好的患者可以在完整評(píng)估顱內(nèi)病灶距離海馬回的最短距離前提下，選擇海馬回保護(hù)的全腦放療，以保護(hù)認(rèn)知功能。在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的前提下，應(yīng)根據(jù)患者的一般情況和轉(zhuǎn)移灶特點(diǎn)，決定全腦放療后是否局部加量照射。如果一般情況差或患者及家屬拒絕接受全腦放療，患者也可接受單純的對(duì)癥支持治療。

5. 藥物治療：推薦在腦轉(zhuǎn)移的患者中首先遵循原發(fā)腫瘤的分子分型而繼續(xù)抗腫瘤全身治療，尤其是接受過(guò)全腦放療后的患者。因?yàn)檠X屏障的破壞程度更高，從全身治療中的獲益可能更高。在此基礎(chǔ)上，可綜合考慮藥物透過(guò)血腦屏障的能力，在腦膜轉(zhuǎn)移的患者中，藥物選擇需更多地考慮血腦屏障的通透能力。隨著病程的發(fā)展，HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的概率也呈現(xiàn)持續(xù)增多的趨勢(shì)，如果患者的病程足夠長(zhǎng)，最終約50％的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。全腦放療和腦轉(zhuǎn)移瘤對(duì)血腦屏障的病理影響，可能會(huì)增加曲妥珠單抗的通過(guò)性，從而發(fā)揮抗HER-2治療作用?；仡櫺匝芯匡@示，HER-2陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者在腦放療的基礎(chǔ)上持續(xù)抗HER-2治療可以有效改善患者的1年生存率。HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療過(guò)程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，患者仍能從持續(xù)的曲妥珠單抗治療中獲得生存獲益。有研究顯示，曲妥珠單抗與拉帕替尼在預(yù)防腦轉(zhuǎn)移中的作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但曲妥珠單抗能夠帶來(lái)更多的生存獲益。吡咯替尼可以推遲轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時(shí)間和延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移者的生存時(shí)間。因此，HER-2陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)遵循HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的治療原則。在治療過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，如果顱外轉(zhuǎn)移病變穩(wěn)定，可采用原方案維持。HER-2 CLIMB研究表明，對(duì)于合并腦轉(zhuǎn)移的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，同安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱相比，Tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱可以顯著延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（分別為9.9和4.2個(gè)月，HR=0.32，P＜0.00001）和總生存時(shí)間（分別為18.1和12.0個(gè)月，HR=0.58，P=0.005）?；谠撗芯康慕Y(jié)果，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)該療法用于HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，包括合并腦轉(zhuǎn)移的患者，Tucatinib目前還未在中國(guó)獲批晚期乳腺癌適應(yīng)證。在小體積無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者中，可以謹(jǐn)慎考慮將拉帕替尼和卡培他濱聯(lián)合方案作為起始治療，將放療作為挽救治療手段后續(xù)備用。

6. 特殊情況的處理及新進(jìn)展：轉(zhuǎn)移灶數(shù)目＞4個(gè)的患者也可以首選SRT而暫時(shí)不選擇全腦放療，但是必須充分告知患者后續(xù)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是伴有神經(jīng)定位體征的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

7. 腦轉(zhuǎn)移患者治療后，根據(jù)病情變化進(jìn)行增強(qiáng)腦MRI檢查，三陰性和HER-2陽(yáng)性乳腺癌適當(dāng)增加腦MRI檢測(cè)頻率。

1. 肝臟轉(zhuǎn)移：尚無(wú)針對(duì)單純肝轉(zhuǎn)移患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究。有研究表明，對(duì)于合并肝轉(zhuǎn)移的HR陽(yáng)性HER-2陰性晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以使患者顯著獲益。PALOMA-2研究表明，對(duì)于一線治療人群，哌柏西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑對(duì)比單純芳香化酶抑制劑可以顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（13.7和8.4個(gè)月）；而對(duì)于二線及以上治療人群，哌柏西利聯(lián)合氟維司群對(duì)比單純氟維司群也可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（7.5和2.4個(gè)月）。目前，尚無(wú)局部治療改善生存的數(shù)據(jù)。局部治療選擇性推薦應(yīng)用于分子分型預(yù)后較好、體力狀態(tài)良好、肝臟累及少、無(wú)肝外病變、經(jīng)全身治療病情穩(wěn)定的患者。目前，尚無(wú)數(shù)據(jù)支持改善生存的局部最佳治療方式（手術(shù)、立體定向放療、肝內(nèi)化療或其他）。

2. 惡性胸腔積液：惡性胸腔積液需接受全身治療＋局部處理。對(duì)臨床診斷不明確者，可行診斷性胸腔穿剌術(shù)，臨床常見假陰性結(jié)果。臨床癥狀明顯的胸腔積液可行引流術(shù)。在盡量引流胸腔內(nèi)積液后，可注入化療藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等藥物。

3. 胸壁和區(qū)域（淋巴結(jié)）復(fù)發(fā)：（1）由于存在同時(shí)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的風(fēng)險(xiǎn)，患者應(yīng)接受全面評(píng)估，包括胸、腹、骨。（2）在可行并且可以達(dá)到R0切除和并發(fā)癥低的情況下，應(yīng)手術(shù)切除胸壁和區(qū)域復(fù)發(fā)灶。（3）既往未接受放療者，可行局部區(qū)域放療。（4）既往接受過(guò)放療者，在部分病例中可考慮再次對(duì)全部區(qū)域或部分胸壁行放療。（5）除局部治療外（手術(shù)＋放療），若存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)行全身治療（化療、內(nèi)分泌治療和抗HER-2治療）。（6）ER陰性者，局部或區(qū)域治療后接受化療可改善長(zhǎng)期生存。（7）ER陽(yáng)性者，局部或區(qū)域治療后接受內(nèi)分泌治療可改善長(zhǎng)期生存。（8）全身治療應(yīng)評(píng)估腫瘤生物學(xué)特征、既往治療、無(wú)病間期、患者因素（合并癥、體力狀態(tài)等）。（9）不適合接受根治性局部治療的患者，姑息性全身治療應(yīng)遵循轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的原則，可考慮接受姑息性局部治療。

男性乳腺癌是一種少見疾病，約占所有乳腺癌的1％，目前罕見有關(guān)男性晚期乳腺癌的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，相關(guān)數(shù)據(jù)均來(lái)自回顧性病例分析。

1. 內(nèi)分泌治療：HR陽(yáng)性率約為90％，男性晚期乳腺癌的治療策略均借鑒于女性乳腺癌的治療。對(duì)于HR陽(yáng)性HER-2陰性的男性晚期乳腺癌患者，他莫昔芬是標(biāo)準(zhǔn)推薦。對(duì)于需要接受芳香化酶抑制劑治療的男性晚期乳腺癌患者，需要聯(lián)合促黃體激素釋放激素激動(dòng)劑或睪丸切除術(shù)治療，因?yàn)榉枷慊敢种苿┑闹委熆赡軙?huì)通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制引起雄激素和卵泡剌激素升高，且男性患者體內(nèi)部分雌激素來(lái)源于睪丸。單獨(dú)芳香化酶抑制劑治療（不聯(lián)合促黃體生成素釋放激素類似物）所致的男性雌激素水平的降低比例僅為50％～70％，而女性可達(dá)95％以上。AR陽(yáng)性率達(dá)到95％，睪丸切除術(shù)有效，腫瘤緩解率為32％～67％。

2. 全身化療：鑒于大部分男性乳腺癌患者，至少1種激素受體陽(yáng)性，全身化療通常用于內(nèi)分泌耐藥或腫瘤負(fù)荷大的疾病。與女性的治療方法相似，通常優(yōu)先采用單藥序貫而非聯(lián)合方案化療。在轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌中，細(xì)胞毒性化療通常用于內(nèi)分泌治療失敗或耐藥后、ER陰性或出現(xiàn)內(nèi)臟危象需要快速控制時(shí)，化療可以緩解癥狀、延長(zhǎng)生存時(shí)間。一項(xiàng)納入23例轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌的多中心病例報(bào)告中，48%的患者使用艾立布林治療有效，總體耐受性良好。 

3. 靶向治療：FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了哌柏西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑或氟維司群用于男性晚期乳腺癌治療，這主要是基于真實(shí)世界的研究數(shù)據(jù)，以及哌柏西利在PALOMA-2、PALOMA-3中顯示的療效，提示哌柏西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑或氟維司群可以使男性患者獲益，并且安全性良好。該療法是目前HR陽(yáng)性HER-2陰性的男性晚期乳腺癌患者重要的治療選擇（ⅡA），同時(shí)需要聯(lián)合促黃體激素釋放激素激動(dòng)劑或睪丸切除術(shù)治療。HER-2陽(yáng)性在男性乳腺癌中很少見，轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌患者使用HER-2阻斷劑的情況僅限于病例報(bào)道。這些病例報(bào)告顯示，對(duì)于部分晚期男性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗可緩解癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間。靶向治療在男性乳腺癌中的療效尚不明確，但考慮到靶向治療在女性乳腺癌的巨大益處，以及沒有任何生物學(xué)理論闡述對(duì)于靶向治療反應(yīng)的性別差異，目前建議在HER-2、PD-L1、PIK3CA、BRCA突變狀態(tài)指導(dǎo)下的靶向治療，可以用于晚期或轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌，適應(yīng)證和治療方案與女性乳腺癌相同。

對(duì)于晚期乳腺癌的治療，常見一些治療相關(guān)性癥狀，應(yīng)嚴(yán)密觀察，加強(qiáng)管理，如疲乏、化療藥物導(dǎo)致的外周神經(jīng)毒性、手足綜合征、非感染性肺炎、口腔黏膜炎、水腫、惡心、嘔吐等。建議積極關(guān)注患者生活質(zhì)量，有效管理不良事件。

晚期乳腺癌的治療是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，應(yīng)綜合考慮腫瘤本身、患者機(jī)體狀態(tài)以及現(xiàn)有治療手段等多種因素。一、二線解救的臨床研究數(shù)據(jù)較多，方案也相對(duì)規(guī)范，但后線解救治療方案因缺乏高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)有的治療推薦仍存在一定的局限性。在過(guò)去的幾十年間，乳腺癌輔助治療發(fā)生了實(shí)質(zhì)性的改變，使得晚期乳腺癌在既往治療和耐藥機(jī)制方面發(fā)生相應(yīng)改變，導(dǎo)致以往的研究結(jié)果可能不適合目前的治療情況。因此，我們迫切需要集合各方力量共同發(fā)起一些設(shè)計(jì)良好、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，以尋求晚期乳腺癌的最優(yōu)治療策略和最佳藥物選擇（包括給藥劑量、給藥方案和療效預(yù)測(cè)的標(biāo)志物等），同時(shí)積極推廣多學(xué)科綜合治療理念，針對(duì)每例病例給予更精確、個(gè)體化的綜合治療方案，并將研究結(jié)果廣泛推廣至臨床實(shí)踐，從而優(yōu)化晚期乳腺癌患者的治療，最終延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

 (收稿日期：2020-08-17)