2020年11月1日訊/生物谷BIOON/---盡管基于免疫的癌癥治療取得了顯著的成功，但是并不是每個(gè)人都對(duì)這些方法有反應(yīng)，而且癌癥復(fù)發(fā)也會(huì)發(fā)生。世界各地的科學(xué)家們都在競(jìng)相尋找方法來(lái)改善免疫療法在人體中的治療效果。然而，在兩項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心和康奈爾大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員指出這可能過(guò)于狹隘地關(guān)注這個(gè)問(wèn)題。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題分別為“TGF-β suppresses type 2 immunity to cancer”和“Cancer immunotherapy via targeted TGF-β signalling blockade in TH cells”。
阻斷免疫細(xì)胞（右邊）中的TGF-β可觸發(fā)小鼠腫瘤中的細(xì)胞死亡（藍(lán)色），圖片來(lái)自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2836-1。
根據(jù)這兩篇論文的通訊作者、紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心免疫學(xué)家Ming Li博士的說(shuō)法，大多數(shù)現(xiàn)有的免疫療法，包括免疫檢查點(diǎn)阻斷和CAR-T細(xì)胞療法，旨在促使免疫系統(tǒng)找到并殺死癌細(xì)胞---這是對(duì)疾病的正面攻擊。 但是，腫瘤也需要支持性的環(huán)境---安全的港灣，以便在那里茁壯生長(zhǎng)。Li博士說(shuō)，“它們需要血管為它們提供營(yíng)養(yǎng)?！?br> 摧毀這些安全港口是否可以間接地對(duì)付這一內(nèi)敵？Li博士認(rèn)為答案是肯定的，而且他在這兩篇論文中支持這一概念。 他說(shuō)，“我們知道，免疫系統(tǒng)非常善于識(shí)別有害的入侵者，并精確地攻擊它們。但這不是我們的免疫系統(tǒng)保護(hù)我們免受威脅的唯一方式。它還能促進(jìn)受損組織的愈合，使得病原體無(wú)法在體內(nèi)扎根。我們?nèi)缃癜l(fā)現(xiàn)，這后一種作用也可以被征召到抗擊癌癥的斗爭(zhēng)中來(lái)。”Li博士和他的同事們發(fā)現(xiàn)，他們可以通過(guò)促使免疫細(xì)胞開(kāi)啟腫瘤周?chē)膫谛迯?fù)過(guò)程，來(lái)抑制小鼠體內(nèi)的癌癥。在這個(gè)過(guò)程中，滋養(yǎng)癌癥的血管被去除，這樣癌細(xì)胞就會(huì)餓死。這是一種被Li博士稱為“癌癥環(huán)境免疫療法（cancer environment immunotherapy）”的方法。 傷口與癌癥 要了解傷口愈合如何有助于遏制癌癥，請(qǐng)考慮當(dāng)一個(gè)人受傷時(shí)發(fā)生的情況，比如說(shuō)被刀割傷。在早期階段，傷口會(huì)發(fā)炎---變紅、發(fā)熱、腫脹。在傷口愈合的這一階段，血管擴(kuò)張，免疫細(xì)胞沖進(jìn)去對(duì)抗可能引起感染的敵人并清理碎片。但是，在此之后，傷口會(huì)被新的組織填滿，炎癥也會(huì)消失。 傷口愈合過(guò)程中的一個(gè)重要角色是一種叫做TGF-β的分子，它的存在隨著炎癥周期的變化而變化。在癌癥“傷口”存在的情況下，TGF-β會(huì)持續(xù)存在，并使癌癥生長(zhǎng)惡化。相反，阻斷它的作用就會(huì)抑制腫瘤產(chǎn)生。此前的研究已表明，這種抑制作用依賴于稱為T(mén)細(xì)胞的免疫細(xì)胞。 Li博士和他的團(tuán)隊(duì)想更多地了解當(dāng)TGF-β受到阻斷時(shí)，哪些T細(xì)胞參與抑制癌癥生長(zhǎng)。他們最初猜測(cè)，一種稱為CD8 T細(xì)胞的T細(xì)胞亞群，即“殺傷性”T細(xì)胞，負(fù)責(zé)抑制腫瘤產(chǎn)生。但是，當(dāng)他們通過(guò)遺傳手段去除小鼠CD8細(xì)胞中的TGF-β受體時(shí)，這對(duì)癌癥生長(zhǎng)沒(méi)有影響。 接下來(lái)，他們想了解一種不同的T細(xì)胞細(xì)胞亞群，即所謂的CD4 T細(xì)胞，也就是“輔助性”T細(xì)胞，是否可以解釋這種癌癥抑制現(xiàn)象。事實(shí)上，通過(guò)遺傳手段去除CD4 T細(xì)胞中的TGF-β受體，可以顯著降低小鼠體內(nèi)的癌癥生長(zhǎng)。 在這種情況下，CD4 T細(xì)胞是如何促進(jìn)癌癥控制的呢？Li博士和他的同事們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞能促進(jìn)腫瘤周?chē)膫谟?。作為這一過(guò)程的一部分，為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)的血管被顯著地重塑，在腫瘤周?chē)纬闪艘环N保護(hù)墻，剝奪了供應(yīng)給腫瘤的營(yíng)養(yǎng)。 這些發(fā)表在第一篇論文中的研究結(jié)果表明阻斷CD4 T細(xì)胞中的TGF-β信號(hào)，可以激活強(qiáng)大的傷口愈合反應(yīng)，從而直接阻止癌癥產(chǎn)生。 但是對(duì)那些已經(jīng)生長(zhǎng)的腫瘤，又該如何呢？阻斷TGF-β能抑制它們嗎？在第二篇論文中,Li博士和他的團(tuán)隊(duì)在第二組實(shí)驗(yàn)中探討了這個(gè)問(wèn)題。 他們?cè)O(shè)計(jì)了一種基于抗體的藥物，該藥物可以同時(shí)與TGF-β和輔助性T細(xì)胞（Th細(xì)胞）結(jié)合。他們發(fā)現(xiàn)，這種被他們稱為4T-Trap的藥物可以顯著減少小鼠體內(nèi)的癌癥。 之前試圖阻斷TGF-β來(lái)治療癌癥的方法并不成功，這可能是因?yàn)檫@種蛋白在體內(nèi)有很多作用，因此完全阻斷它可能會(huì)引起嚴(yán)重的副作用，比如心臟問(wèn)題，甚至出現(xiàn)新的癌癥。但4T-Trap將TGF-β阻斷分子直接靶向CD4 T細(xì)胞，所以副作用會(huì)減少。換句話說(shuō)，這是一種更具針對(duì)性的方法。 “激動(dòng)人心的回歸” 事實(shí)上，CD4 輔助性T細(xì)胞而不是CD8殺傷性T細(xì)胞發(fā)揮關(guān)鍵作用的事實(shí)讓這些研究人員感到有些意外。Li博士說(shuō)，“如今，識(shí)別癌細(xì)胞的CD8細(xì)胞毒性T細(xì)胞成了焦點(diǎn)。如果是T細(xì)胞介導(dǎo)的，那么一定是CD8 T細(xì)胞，這幾乎成了教條。這也是我們最初的假設(shè)。但事實(shí)證明并非如此。” 然而這些發(fā)現(xiàn)并非完全沒(méi)有先例。事實(shí)上，促進(jìn)傷口愈合可以極大地遏制癌癥進(jìn)展的發(fā)現(xiàn)與之前的研究工作很好地結(jié)合起來(lái)。20世紀(jì)80年代中期，癌癥研究者Harold Dvorak在New England Journal of Medicine期刊上發(fā)表了一篇如今很聞名的標(biāo)題為“Tumors: Wounds That Do Not Heal”的文章，在該文章中，他認(rèn)為腫瘤本質(zhì)上是“不愈合的傷口”。腫瘤征用正常的傷口愈合來(lái)幫助自己生長(zhǎng)。它們通過(guò)征用針對(duì)組織損傷的早期免疫反應(yīng)---例如，新血管的生長(zhǎng)---來(lái)茁壯成長(zhǎng)，但是當(dāng)這些血管被移除時(shí)，它們就永遠(yuǎn)無(wú)法進(jìn)入傷口愈合的后期階段。 Li博士說(shuō)，“通過(guò)阻斷輔助性T細(xì)胞中的TGF-β，我們讓傷口愈合運(yùn)行到完成。我們治愈了癌癥的傷口。” 在回顧了他的研究結(jié)果與這些早期發(fā)現(xiàn)相呼應(yīng)之后，Li博士說(shuō)，“這是一個(gè)令人興奮的回歸。” 他提出，此類的“癌癥環(huán)境免疫療法”可能成為當(dāng)前基于免疫的癌癥治療方法的有力補(bǔ)充。他的實(shí)驗(yàn)室目前正在與紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的醫(yī)生研究人員合作，以便將這些新發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐。（生物谷 Bioon.com） 參考資料： 1.Ming Liu et al. TGF-β suppresses type 2 immunity to cancer. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2836-1. 2.Shun Li et al. Cancer immunotherapy via targeted TGF-β signalling blockade in TH cells. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2850-3. 3.Harold F. Dvorak. Tumors: Wounds That Do Not Heal. NEJM, 1986, doi:10.1056/NEJM198612253152606. 4.New studies support the concept of 'cancer environment immunotherapy' https:///news/2020-10-concept-cancer-environment-immunotherapy.html |
|
|
