慢性腎病患者中，尿毒癥毒素的積累與死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)。某些尿毒癥毒素隨著飲食而攝入，比如磷酸鹽和楊桃中發(fā)現(xiàn)的一種叫caramboxin的化合物。也有一些是源于腸道微生物對營養(yǎng)物質(zhì)的加工，產(chǎn)生尿毒癥毒素或者其前體。這些營養(yǎng)物質(zhì)包括左旋肉堿、膽堿/磷脂酰膽堿、色氨酸和酪氨酸，這些物質(zhì)也作為營養(yǎng)補充劑在出售。慢性腎病患者食用包含上述營養(yǎng)物質(zhì)的食品可能導(dǎo)致潛在的毒性作用，不幸的是，大多數(shù)的慢性腎病患者沒有被確診，并不了解自己的病情和身體狀況。一些膳食成分能夠改變腸道菌群的組成，增加代謝這些營養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生尿毒癥毒素的細(xì)菌數(shù)量，這些尿毒癥毒素包括氧化三甲胺、硫酸對甲酚、硫酸吲哚酚和3-吲哚乙酸等等。尿毒癥毒素水平升高與心血管疾病和死亡風(fēng)險增加相關(guān)，并且有證據(jù)表明，它們之間可能是因果關(guān)系。通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善腸道中膳食營養(yǎng)及其衍生物的加工或吸收，將有助于改善慢性腎病患者的癥狀。

慢性腎病與尿毒癥毒素

成年人中慢性腎病的患病率在5-15%之間，而且隨著年齡的增加而增加。然而，慢性腎病經(jīng)常不被確診，據(jù)估計，80歲以上的人群中9%被診斷出患有慢性腎病，但約有60%未被確診。過去的20年里，慢性腎病已成為世界范圍內(nèi)第二大增長最快的死亡原因，這被認(rèn)為是尿毒癥毒素積累的結(jié)果。這可能是由于吸收或產(chǎn)生的毒素水平的不同，以及清除的減少。尿毒癥毒素可能來源于食物中攝取的分子，比如雙酚A或caramboxin；也可能來源于膳食營養(yǎng)，或身體正常功能所產(chǎn)生的分子，比如肌酐。來源于膳食營養(yǎng)的尿毒癥毒素，要么是因為膳食營養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)的這種生化分子本身就有毒性，要么是因為膳食營養(yǎng)經(jīng)過腸道微生物的代謝產(chǎn)生的中間產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化為尿毒癥毒素。因此，降低這類營養(yǎng)物質(zhì)的攝入可能影響慢性腎病患者的健康。許多慢性腎病患者仍未被確診，他們更需要熟悉這些可能轉(zhuǎn)化為毒素的營養(yǎng)物質(zhì)。

腸道菌群

人體攜帶有多于人體細(xì)胞10倍的細(xì)菌，大多位于腸道。當(dāng)我們喂養(yǎng)自己的同時，也喂養(yǎng)著我們的腸道微生物。好的營養(yǎng)的攝入應(yīng)該有利于腸道細(xì)菌的生長。腸道細(xì)菌也會和宿主共同競爭營養(yǎng)，比如左旋肉堿。腎臟與腸道菌群之間存在雙向的相互作用，稱之為腸-腎軸（gut-kidney axis），細(xì)菌將產(chǎn)生一些潛在的有毒代謝物，而慢性腎病可能影響腸道菌群的組成并破壞腸道屏障功能，促進(jìn)內(nèi)毒素和細(xì)菌從腸腔進(jìn)入血液循環(huán)。腸道細(xì)菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物也可能被吸收，對身體產(chǎn)生有益（如：維生素K）或有害（如：尿毒癥毒素前體）的影響。許多因素會影響腸道菌群的組成，進(jìn)而可能或多或少的導(dǎo)致尿毒癥毒素的積累。慢性腎病患者的短狀桿菌屬、鏈狀桿菌屬、腸桿菌科、鹽單胞菌科、莫拉菌科、涅斯特連科氏菌屬、多囊粘菌科、假單胞菌科和硫發(fā)菌屬細(xì)菌顯著增加，而在慢性腎病的大鼠中，乳桿菌科和普氏菌科的細(xì)菌顯著降低。從酶學(xué)角度來看，終末期腎病患者具有尿素酶、尿酸酶、吲哚形成酶和對甲苯酚形成酶的細(xì)菌顯著增多，而轉(zhuǎn)化膳食纖維形成短鏈脂肪酸的細(xì)菌顯著減少。

食物源的尿毒癥毒素

食物中發(fā)現(xiàn)的某些分子可能直接就是有毒性的。一些營養(yǎng)物質(zhì)，比如磷或草酸，在慢性腎病患者體內(nèi)積累是可能變得有毒性。其它一些膳食成分，比如一種叫caramboxin的化合物，并沒有什么已知的營養(yǎng)作用。

1、磷

我們每天大約需要從食物中攝取1200 mg磷，其中大約900 mg被吸收后必須隨尿液排出體外。腎臟可以調(diào)節(jié)血清磷的水平，防止磷的積累。在慢性腎病患者中，隨著腎小球濾過率的下降，磷積累，血清磷水平升高。磷被認(rèn)為是正常腎功能者和慢性腎病患者中與心血管疾病風(fēng)險增加有關(guān)的尿毒癥毒素。血清磷水平過高與心血管疾病和死亡風(fēng)險增高有關(guān)，也與慢性腎病的快速惡化有關(guān)。

2、Caramboxin

Caramboxin是在熱帶水果楊桃中發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)毒素。楊桃具有抗氧化的特性，能夠改善脂質(zhì)代謝、降低促炎因子水平，并且對糖尿病具有潛在的治療作用。但是，楊桃對于慢性腎病患者的毒性卻很少被一般人所了解，甚至包括那些還沒有意識到自己患有慢性腎病的人群。楊桃對于慢性腎病患者的毒性最早于1980年報道，但一直認(rèn)為導(dǎo)致中毒癥狀的是楊桃中的草酸，直到2013年一種叫caramboxin的化合物被報道。Caramboxin是一種非肽類的氨基酸，與苯丙氨酸具有一定的相似性，能夠抑制γ-氨基丁酸系統(tǒng)的活性，導(dǎo)致到大腦過度興奮，從而產(chǎn)生中毒癥狀。慢性腎病患者食用楊桃后會出現(xiàn)打嗝、嘔吐、精神錯亂、癲癇、昏迷甚至死亡。從2000年到2014年一共有110例由于攝入楊桃而產(chǎn)生神經(jīng)中毒的報道，其中27人死亡，這絕大多數(shù)都是由于患有慢性腎病，caramboxin的腎排出降低導(dǎo)致其積累從而引發(fā)神經(jīng)毒性。

3、草酸

慢性腎病患者的血清草酸水平升高，腎臟替代治療并不能永久有效的降低草酸水平。隨著腎功能的下降，腸道在維持草酸平衡方面發(fā)揮重要作用。通過藥物增加cAMP的表達(dá)能夠增加結(jié)腸草酸的分泌和排出，產(chǎn)甲酸草酸桿菌是腸道內(nèi)的一類厭氧菌，能夠利用草酸作為能量，其分泌物可以刺激結(jié)腸草酸的分泌，從而減少尿草酸的排泄。草酸的積累可對腎臟造成毒性，草酸也是楊桃的腎臟毒性成分之一。

4、通過腸道菌群產(chǎn)生尿毒癥毒素的營養(yǎng)物質(zhì)

食物中的一些營養(yǎng)物質(zhì)能夠被腸道微生物代謝產(chǎn)生尿毒癥毒素或者尿毒癥毒素的前體物質(zhì)。氧化三甲胺、硫酸對甲酚、硫酸吲哚酚和3-吲哚乙酸是來源于膳食營養(yǎng)的關(guān)鍵尿毒癥毒素。

膽堿和左旋肉堿被代謝為氧化三甲胺

膽堿是一種人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)。膽堿在膽堿激酶的作用下磷酸化產(chǎn)生磷脂酰膽堿并整合到細(xì)胞膜上。在肝臟和腎臟中，膽堿被氧化成甜菜堿，作為甲基供體。在神經(jīng)元內(nèi)，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶將乙酰輔酶A轉(zhuǎn)移到膽堿上，形成神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿。左旋肉堿是一種氨基酸衍生物，能夠促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化分解產(chǎn)生能量。

氧化三甲胺是一種胺氧化物，主要有食物中的膽堿和肉堿產(chǎn)生。膽堿和肉堿被腸道微生物代謝為三甲胺，三甲胺進(jìn)入肝臟后，被肝臟的黃素單加氧酶-3氧化形成氧化三甲胺，最終主要通過尿液排出，也可通過汗液和呼吸。尿毒癥患者因為腎小球濾過率的降低導(dǎo)致血清三甲胺、二甲胺和氧化三甲胺的濃度升高，血液透析可以有效清除血漿中的氧化三甲胺。

膽堿的攝入、酶活性的遺傳差異參與氧化三甲胺的代謝，特定的腸道菌群組成決定了慢性腎病患者血漿氧化三甲胺水平的個體差異。在小鼠實驗中，抗生素可以阻止口服左旋肉堿導(dǎo)致的氧化三甲胺的升高，可能是由于抗生素導(dǎo)致的細(xì)菌減少使得左旋肉堿代謝產(chǎn)生三甲胺的降低。腸道中一些特定的細(xì)菌與氧化三甲胺的水平升高相關(guān)，飲食中左旋肉堿的補充可以改變這些細(xì)菌的數(shù)量，導(dǎo)致三甲胺和氧化三甲胺合成的顯著增加。因此，左旋肉堿本身就能誘導(dǎo)改變腸道菌群代謝左旋肉堿產(chǎn)生三甲胺的能力。氧化三甲胺本身也能促進(jìn)腸道中的厭氧菌，比如腸桿菌的生長，而抑制金黃色葡萄球菌的生長。就這一點而言，雜食性的人群（吃紅肉）口服左旋肉堿應(yīng)該比素食主義者產(chǎn)生更多的氧化三甲胺。但是，口服左旋肉堿對于具有正常腎功能的受試者的內(nèi)源性氧化三甲胺水平?jīng)]有多大影響。因為紅肉中存在大量的左旋肉堿，因此，左旋肉堿和腸道微生物的關(guān)系可能是大量攝入紅肉導(dǎo)致心血管疾病和腎病風(fēng)險升高的原因。

色氨酸被代謝為硫酸吲哚酚和3-吲哚乙酸

色氨酸是人體的一種必需氨基酸，人體自身不能合成，必須從食物中獲取。色氨酸是煙酸和褪黑激素的前體物質(zhì)，因此參與調(diào)節(jié)睡眠障礙。此外，色氨酸能夠被代謝為5-羥色氨酸，然后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺。腸道細(xì)菌能夠表達(dá)色氨酸酶將色氨酸代謝為吲哚及其衍生物。

色氨酸代謝可產(chǎn)生多種尿毒癥毒素，包括吲哚類毒素（硫酸吲哚酚、3-吲哚乙酸和吲哚-β-D-葡糖苷酸）以及犬尿氨酸途徑產(chǎn)生的毒素（犬尿氨酸、犬尿酸、鄰氨基苯甲酸、3-羥基犬尿氨酸/3-羥基-2-氨基苯甲酸和喹啉酸）。它們是轉(zhuǎn)錄因子芳香烴受體的配體，也叫二噁英受體。芳香烴受體的激活參與調(diào)節(jié)心臟毒性、血管炎癥以及血管細(xì)胞的促凝血和促氧化的表型。

硫酸吲哚酚是尿毒癥中積累的一種吲哚類毒素。檸檬酸桿菌屬、埃希氏桿菌屬、變形菌屬以及其它一些細(xì)菌的色氨酸酶能夠?qū)⑸彼岽x為吲哚。吲哚被吸收進(jìn)入肝臟后，會被細(xì)胞色素p450-2E1酶氧化成吲哚酚，然后進(jìn)一步被磺基轉(zhuǎn)移酶1A1磺基化形成硫酸吲哚酚。乳酸菌屬 細(xì)菌能夠代謝色氨酸為醛基吲哚，醛基吲哚也能被肝臟代謝為硫酸吲哚酚。硫酸吲哚酚的尿毒癥毒性促進(jìn)血管和腎臟疾病的進(jìn)程。在慢性腎病患者中，硫酸吲哚酚的水平與腎臟功能負(fù)相關(guān)，與動脈鈣化直接相關(guān)，可預(yù)測心血管病和其它原因的死亡風(fēng)險。硫酸吲哚酚也可能通過激活一系列途徑促進(jìn)纖維變性和細(xì)胞衰老。硫酸吲哚酚也會通過誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力和抑制細(xì)胞增生對腎臟產(chǎn)生危害。

3-吲哚乙酸也可預(yù)測慢性腎病患者的心血管疾病和死亡風(fēng)險。3-吲哚乙酸可激活細(xì)胞內(nèi)炎癥信號通路，誘導(dǎo)促炎癥的環(huán)氧合酶-2的激活，增加活性氧的產(chǎn)生和組織因子的表達(dá)。

酪氨酸被代謝為硫酸對甲酚

酪氨酸，又叫對羥基苯丙氨酸，是人體的一種條件必需氨基酸，能夠在肝臟中由苯丙氨酸合成。酪氨酸是許多生物活性分子的前體，包括兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)、激素和黑色素。通常人們不會缺乏酪氨酸，但是在血液透析患者中，酪氨酸的水平比健康對照要低，而且隨著腎小球濾出率的降低而降低。

酪氨酸和苯丙氨酸能夠被擬桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌、腸桿菌和梭菌等腸道厭氧菌分解產(chǎn)生酚類化合物，比如苯乙酸和對甲苯酚。大部分對甲苯酚被腸道吸收，在腸上皮細(xì)胞中的磺基轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)化為硫酸對甲酚，小部分在肝臟中被代謝為葡糖苷酸對甲酚。血清中很難檢測到游離的對甲酚，硫酸對甲酚是對甲酚的主要存在形式。硫酸對甲酚與血漿白蛋白的結(jié)合率為94%，常規(guī)的透析方法對其清除率很低。正常情況下，硫酸對甲酚通過腎小管基底膜上的有機陰離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)排泄到腎小管腔而隨尿液排出體外。慢性腎病患者的腎功能下降，導(dǎo)致硫酸對甲酚的排出顯著減少，導(dǎo)致血液中的硫酸對甲酚濃度增加，與白蛋白結(jié)合的硫酸對甲酚也隨之顯著增加。由于硫酸對甲酚與白蛋白有高度親和力，使其不易與白蛋白解離，不能代償性地由腎臟排出，比那些與白蛋白結(jié)合率低的毒素更容易造成硫酸對甲酚在體內(nèi)的蓄積，從而對全身各個組織、系統(tǒng)、器官造成毒性損害。

對于慢性腎病治療的意義

由于腸道菌群的存在，當(dāng)我們攝取這些營養(yǎng)物質(zhì)時，都可能在腸道細(xì)菌的作用下產(chǎn)生以上的這些尿素癥毒素。在身體健康的情況下，腎功能正常時，這些毒素可經(jīng)腎臟隨尿液排出；然而對于腎功能異常的人群，這些毒素的排出降低而在體內(nèi)積累，從而對機體造成毒性，進(jìn)一步對腎臟功能造成損傷，加劇慢性腎病的進(jìn)程。慢性腎病患者的腸道菌群發(fā)生了改變，一些產(chǎn)生尿素酶、尿酸酶、吲哚形成酶和對甲酚形成酶的細(xì)菌顯著增多，又會進(jìn)一步增加這些營養(yǎng)物質(zhì)向尿毒癥毒素的轉(zhuǎn)化，形成惡性循環(huán)。因此，我們在考慮給自己補充一些營養(yǎng)品時，首先應(yīng)該評估自己的腎功能。此外，醫(yī)生在對慢性腎病患者進(jìn)行診斷和治療時，也應(yīng)該試圖了解患者的飲食習(xí)慣，特別是了解膽堿、左旋肉堿、色氨酸、酪氨酸等這些可能產(chǎn)生尿毒癥毒素的膳食營養(yǎng)補充劑的攝入情況，通過改變飲食，調(diào)整腸道對于這些營養(yǎng)物質(zhì)的加工或吸收，來改善慢性腎病患者的生存質(zhì)量。使用廣譜抗生素消耗腸道細(xì)菌可以減少小鼠腎缺血再灌注引起的炎癥和腎損傷；而停用抗生素或通過重新定植恢復(fù)腸道菌群，抗生素的保護(hù)作用就消失了。由于長期使用抗生素的預(yù)期風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過可預(yù)見的好處，因此通過抗生素消耗腸道菌群來降低尿毒癥毒素的水平并不值得提倡。

調(diào)節(jié)慢性腎病患者的腸道菌群可能能夠調(diào)節(jié)這些關(guān)鍵的尿毒癥毒素的合成。首先是飲食習(xí)慣的改變，減少這些能產(chǎn)生尿毒癥毒素的營養(yǎng)物質(zhì)的攝入，一方面可以減少毒素的產(chǎn)生，另一方面一些營養(yǎng)物質(zhì)本身也能增加細(xì)菌代謝產(chǎn)生毒素的能力。CIC-2氯離子通道激活劑魯比前列酮是一種治療便秘的藥物，有利于恢復(fù)腸道中乳桿菌科和普氏菌屬的細(xì)菌，顯著降低小鼠的腎衰竭和血漿硫酸吲哚酚的水平。盡管還不清楚這是否與腸道菌群的改善有關(guān)，但至少可有效的保護(hù)腎功能。益生元、益生菌和合生元旨在增加腸道中糖類分解的細(xì)菌和減少蛋白水解細(xì)菌的數(shù)量來改善腸道菌群的組成和活性。益生元是一種通過選擇性的刺激一種或少數(shù)幾種細(xì)菌的生長與活性而對宿主產(chǎn)生有益的影響從而改善宿主健康的不可被消化的膳食成分。低聚果糖菊粉能夠減少血液透析患者的對甲酚的水平，但不能改變硫酸吲哚酚的水平。益生菌是一種活性微生物，合生元是益生元與益生菌的組合。在腎病患者中，合生元能夠改變腸道菌群的組成，增加雙歧桿菌的數(shù)量，降低硫酸對苯酚的水平，但不能改變硫酸吲哚酚的水平。在另一項小型的臨床研究中發(fā)現(xiàn)由干酪乳桿菌、短雙歧桿菌和低聚半乳糖組成的合生元能夠降低血液透析患者總的對甲酚的水平。進(jìn)一步了解腸道菌群改變對尿毒癥毒素水平的影響將有助于延緩慢性腎病的進(jìn)程。