【原】臨床試驗(yàn)系列08:臨床試驗(yàn)基本考慮(四)高變異藥物生物等效性試驗(yàn)樣本含量估計(jì)0505
導(dǎo)讀:高變異藥物的生物等效性(BE)研究是我國(guó)開(kāi)展仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。高變異藥物由于個(gè)體內(nèi)變異大、不等效風(fēng)險(xiǎn)高,導(dǎo)致其研究難度大。高變異藥物生物等效性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中,樣本量的計(jì)算是其關(guān)鍵點(diǎn)之一。2018 年 10月17 日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)發(fā)布《高變異藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2018 年第 103號(hào))中指出:高變異藥物是指一個(gè)或多個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)≥30%的藥物,該指南也對(duì)高變異藥物生物等效性試驗(yàn)實(shí)施方法做了規(guī)定。高變異藥物生物等效性研究一直是廣大臨床試驗(yàn)工作者面臨的難點(diǎn),也是藥監(jiān)部門(mén)審評(píng)關(guān)注的重點(diǎn)。今天重點(diǎn)討論高變異藥物生物等效性試驗(yàn)2×2 交叉設(shè)計(jì)的樣本含量估計(jì)。生物等效性(bioequivalence,BE)是指生物效應(yīng)的一致性,主要包括臨床應(yīng)用的安全性與有效性。生物等效性試驗(yàn)通常選擇18~24 例健康受試者,進(jìn)行交叉設(shè)計(jì),采用生物利用度的研究方法,以藥物的藥時(shí)曲線下面積( AUC )、血藥峰濃度( Cmax )參數(shù)為指標(biāo),比較試驗(yàn)制劑和參比制劑在相同的試驗(yàn)條件下, 其活性成分吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。高變異藥物(highly variable drug,HVD)是指有一個(gè)或多個(gè)生物等效性評(píng)價(jià)指標(biāo)(AUC 或 C max )的個(gè)體內(nèi)變異(within-subject coefficient of variation,CV)大于30%的藥物制劑。生物等效性試驗(yàn)中,個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)以 AUC 和 Cmax 計(jì)算的個(gè)體變異系數(shù)。(1)檢驗(yàn)水準(zhǔn):也稱顯著性水平,即 α 值的大小,通常取 0.05 ,其意義是估計(jì)犯 Ⅰ 類錯(cuò)誤(假陽(yáng)性錯(cuò)誤)的概率,即把不等效誤判為等效的概率,可以認(rèn)為是消費(fèi)者的風(fēng)險(xiǎn)。(2)檢驗(yàn)效能:又稱把握度,即1-β 值的大小,一般定為不小于80%,其中β是犯第 Ⅱ 類錯(cuò)誤(假陰性錯(cuò)誤)的概率,也就是把等效誤判為不等效的概率, 被認(rèn)為是生產(chǎn)商的風(fēng)險(xiǎn)。(3)藥代參數(shù)指標(biāo)(AUC、 Cmax等)的個(gè)體變異,一般以參數(shù)指標(biāo)的變異系數(shù) CV% 來(lái)測(cè)量。(4)試驗(yàn)藥和參比藥待評(píng)價(jià)藥代參數(shù)指標(biāo)的差值(θ)及設(shè)定的等效限值。一般來(lái)說(shuō),差值越大,樣本量要求越大;等效范圍越窄,樣本量要求越大。(5)設(shè)計(jì)類型:生物等效性試驗(yàn)最常用為2×2 交叉設(shè)計(jì),還有重復(fù)交叉設(shè)計(jì)如2×3交叉設(shè)計(jì)、2×4交叉設(shè)計(jì)。我們將以PASS軟件演示高變異藥物生物等效性試驗(yàn)2×2交叉設(shè)計(jì)樣本含量估計(jì)過(guò)程。這里以某申辦者進(jìn)行的埃索美拉唑生物等效性試驗(yàn)為例,其前期試驗(yàn)結(jié)果的變異情況如下(見(jiàn)表1),可見(jiàn)該藥物為高變異性藥物,需要擴(kuò)大受試者人數(shù)重新進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。該實(shí)例樣本含量估計(jì)以Cmax的變異系數(shù)為計(jì)算指標(biāo),α=0.05,1-β=0.8 ,等效標(biāo)準(zhǔn)為80.00%~125.00% ,Cmax的變異系數(shù)不超過(guò)36.00%。我們打開(kāi)PASS 11 軟件,選擇“ means ” → “ two means ” → “ 2×2Cross-Over designs ” → “ Equivalence Tests ” → “ Specify using Ratios ”。出現(xiàn)如圖 1所示窗口, 然后在“ find(solve for )”選擇“ N ”,即計(jì)算樣本含量;選擇 power=0.8 、 α=0.05 ;RU (等效標(biāo)準(zhǔn)上限)選擇 1.25 , RL (等效標(biāo)準(zhǔn)下限)選擇 0.80 ;R1 ( True ratio )默認(rèn)為 1 ,即假設(shè)試驗(yàn)制劑與對(duì)比制劑等效;COV ( coefficient of variation ,變異系數(shù)) 填入 0.36 。選擇或填好以上數(shù)字后, 單擊“run ”運(yùn)行。運(yùn)行過(guò)程和結(jié)果如下圖所示,樣本含量估計(jì)結(jié)果為N=44。高變異藥物的生物等效性研究是一個(gè)比較復(fù)雜的問(wèn)題,其樣本含量要求,需要結(jié)合藥監(jiān)部門(mén)的規(guī)定的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)。此外,需要申報(bào)者在進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)前充分掌握受試制劑和參比制劑詳細(xì)的藥物代謝情況及其個(gè)體內(nèi)的變異情況,確定該藥物是否屬于高變異藥物。如果是高變異藥物,結(jié)合等效性判定標(biāo)準(zhǔn),研究設(shè)計(jì)為2×2交叉設(shè)計(jì),那么可以參考本文進(jìn)行樣本量估算。同時(shí),需要提醒大家的是,最終的樣本量還需要考慮10%左右的脫落率。 ------------------------------
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