在精準醫(yī)學時代，靶向治療已成為驅(qū)動基因陽性 NSCLC 治療的一線選擇。即所謂「眾矢之的，靶藥言歡」。

目前對于 EGFR 突變的晚期 NSCLC，一線治療有多種 EGFR-TKI 可供選擇，包括一代的吉非替尼和厄洛替尼；二代的阿法替尼和三代的奧希替尼。

可靶向藥種類繁多，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼等…… 各種「替尼」患者聽得頭都暈了，到底哪款藥更適合且更有效呢？今天就來重點介紹一下「阿法替尼」的一線應用情況。畢竟阿法替尼身為一個堂堂的「二代靶向藥」，卻有著「超一代」功效。

阿法替尼是一種口服的、不可逆的、ERBB 家族受體阻滯劑，能夠阻斷 HER1（ERBB1）、HER2（ERBB2）、HER4（ERBB4）的信號，從而達到關(guān)閉腫瘤細胞信號傳導通路、抑制腫瘤生長的目的。

阿法替尼的服用方法：推薦劑量是 40 mg 口服 每天 1 次，餐前至少 1 小時或餐后 2 小時服用，直至疾病進展或無法耐受。

阿法替尼作為第二代 TKI 中首個獲批的不可逆 ERBB 家族受體阻斷劑，其臨床效果和安全性一直備受人們關(guān)注。

在 2012 年 ASCO 會議上公布了 LUX-Lung 3 的研究結(jié)果：阿法替尼相較標準化療可顯著延緩疾病進展。

LUX-Lung 3 是一項大規(guī)模、隨機、開放標記的全球 III 期臨床試驗，旨在比較阿法替尼與標準化療（培美曲塞和順鉑）作為一線治療應用于 EGFR 突變的 IIIb 期或 IV 期 NSCLC 患者的療效。

該研究共納入 345 名 EGFR 突變陽性的 NSCLC 患者。研究結(jié)果顯示，阿法替尼組患者的無進展生存期 (PFS) 為 11.1 個月，而標準化療組（培美曲塞/順鉑）則為 6.9 個月。

值得重視的是，在 EGFR 敏感突變（del19 和 L858R）患者中，阿法替尼組的 PFS 為 13.6 個月，而化療組則為 6.9 個月。在與治療相關(guān)的不良事件中，阿法替尼組的停藥率為 8%，而化療組為 12%。

在 2013 年 ASCO 會議上，吳一龍教授公布了 III 期臨床研究 LUX-Lung 6，該研究比較了 EGFR 突變陽性的晚期肺腺癌亞洲患者一線治療阿法替尼與吉西他濱/順鉑的療效和安全性。

研究結(jié)果顯示，與化療組相比，阿法替尼組的中位 PFS 明顯延長（11 個月 vs 5.6 個月）；此外，阿法替尼組的客觀反應率（66.9% vs 23%）、疾病控制率（92.6% vs 76.2%）均較高在所有晚期肺腺癌亞洲患者中，阿法替尼組與化療組的藥物相關(guān)不良反應（≥ G3）分別為 36%、60.2%。

在 EGFR 突變陽性的晚期肺腺癌亞洲患者中，LUX-Lung 6 是最大的前瞻性研究，這一研究為阿法替尼優(yōu)于標準化療提供了更進一步的臨床證據(jù)。

LUX-Lung 3/6 是阿法替尼對比化療的隨機對照研究，兩項研究均表明，在總體人群中，阿法替尼組和化療組中位總生存相仿 。其中在攜帶 del19 的患者中，阿法替尼組的總生存均優(yōu)于化療組；而在 Leu858Arg 突變患者中，阿法替尼組未見優(yōu)于化療組。

在 2015 年 ESMO 公布的全球隨機非盲Ⅱb 期 LUX-Lung 7 試驗表明，相較于吉非替尼，第二代 EGFR-TKI 能顯著改善晚期 EGFR 突變型肺癌患者的 PFS。

LUX-Lung 7 研究共納入 319 例患者，隨機分入阿法替尼組和吉非替尼組。結(jié)果顯示，在中位 PFS 方面，阿法替尼組和吉非替尼組分別為 11.0 和 10.9 個月；與吉非替尼相比，阿法替尼治療組 PFS 風險比下降了 27%。

此外，在第 24 個月使用阿法替尼的無進展患者是吉非替尼的 2 倍 。耐受性方面，兩組的重度不良反應事件發(fā)生率相近，藥物毒性作用稍有差異。兩組中觀察到的不良事件均可預測、也可治療，兩組的停藥率均一致處于較低水平 (6.3%)。

作為一線治療用藥，阿法替尼比吉非替尼更能讓 EGFR 激活突變型晚期肺癌患者獲益?？煽紤]將阿法替尼作為 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者的一線治療選擇。

一項來自韓國的真實世界數(shù)據(jù)研究納入了從 2014 年 10 月-2016 年 12 月期間一線使用阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼治療的 EGFR 突變晚期 NSCLC 患者，探索 3 種 EGFR-TKI 在韓國真實世界實踐中的應用情況。

結(jié)果顯示，使用阿法替尼組患者的 PFS 為 19.1 個月，高于吉非替尼的 13.7 個月和厄洛替尼的 14.0 個月。阿法替尼的療效和安全性保持高度的穩(wěn)定，尤其對于 Del19 突變患者療效顯著。

2019 年世界肺癌大會公布了阿法替尼一線治療 EGFR 突變陽性的 NSCLC 中國患者的臨床數(shù)據(jù)。該試驗回顧性研究了阿法替尼治療晚期 NSCLC 患者的有效性與安全性。

共納入 60 名患者，其中 65% 的患者接受了阿法替尼的一線治療。結(jié)果表明，接受阿法替尼一線治療的患者中位 PFS 為 12.3 個月；接受阿法替尼一線治療的患者中，常見 EGFR 突變患者的中位 PFS 為 15.6 個月，罕見 EGFR 突變患者的中位 PFS 為 5.2 個月；接受阿法替尼一線治療的兩組患者（40 mg VS 30 mg）的中位 PFS 為 14.5 個月 VS 5.2 個月；接受阿法替尼二線或以上治療的兩組患者（40 mg VS 30 mg）的中位 PFS 為 3 個月 VS 5 個月。

由此可以看出，阿法替尼一線治療晚期 EGFR 突變肺腺癌是有益的，中位 PFS 為 12.3 個月，且阿法替尼初始劑量為 40 mg 的患者的 PFS 更長。

通過多項研究數(shù)據(jù)的證實，阿法替尼一線治療 EGFR 突變型 NSCLC 的療效優(yōu)于一代 TKI，阿法替尼的療效和安全性保持高度的穩(wěn)定，尤其對于 Del19 療效卓越。可以說，阿法替尼已經(jīng)一躍成為一線治療的選擇。

眾所周知，EGFR-TKI 類藥物都會產(chǎn)生耐藥。一線接受吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼治療后的患者，最常見的耐藥機制為 T790M 突變，約占 50-70%。

目前已有奧希替尼、阿美替尼獲批用于 T790M 突變的患者。

阿法替尼雖然與一代 TKI 耐藥機制相似，但有研究顯示一線使用阿法替尼相比第一代 TKI，能夠延緩患者耐藥時間。對于 EGFR 突變型患者，如果能夠接受一代或二代 TKI 序貫三代 TKI 的模式，將有助最優(yōu)化患者的治療療效。

在 2019 年 CSCO 大會上，GioTag 研究揭示了對于 EGFR 突變型肺癌患者，TKI 治療的順序?qū)τ诨颊叩拈L久獲益有影響。它就是 GioTag 研究。

GioTag 研究旨在評估患者接受一線阿法替尼序貫奧希替尼治療的療效。要求患者攜帶 EGFR 敏感突變（Del19/L858R），一線接受阿法替尼治療，耐藥后出現(xiàn) T790M 突變，二線接受奧希替尼治療。

主要研究終點為治療時間（TOT）。初期結(jié)果顯示，阿法替尼序貫奧希替尼的最新中位 TOT 達 27.6 個月，這種治療順序能夠有效地延遲化療，為患者帶來持久的獲益。

最終研究結(jié)果顯示：總?cè)巳旱闹形?OS 為 41.3 個月，中位 TOT 為 28.1 個月；2 年總生存期（OS）率為 80%。

在不同的亞組中，阿法替尼序貫奧希替尼治療也顯示出了明顯了獲益，特別是 Del19 突變亞組患者，中位 OS 達 45.7 個月，中位 TOT 達 30.6 個月。

GioTag 研究中，有 50 例（24.5%）為亞洲患者。在進一步對亞洲患者進行亞組分析時發(fā)現(xiàn)，對于 EGFR T790M 突變的亞洲 NSCLC 患者，阿法替尼序貫奧希替尼的中位 TOT 達 46.7 個月，其中阿法替尼治療 14.0 個月，奧希替尼治療 19.6 個月。

綜上所述，一線阿法替尼進展后使用奧希替尼的治療順序，能夠為 EGFR 突變 NSCLC 患者帶來更為持久的獲益，特別是亞洲患者，獲益更大。阿法替尼可以作為我國 EGFR 突變 NSCLC 患者的一線選擇。。

阿法替尼作為「老二哥」，終于可以鼓起勇氣走在 TKI 前列了！