|
這些研究結(jié)果再次證實(shí)了阿法替尼對(duì)于EGFR突變NSCLC患者的獲益，特別是亞洲人群，對(duì)于指導(dǎo)我國(guó)臨床實(shí)踐具有重要意義。 肺癌是我國(guó)惡性腫瘤中的頭號(hào)殺手，發(fā)病率和死亡率均居首位。最新數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)肺癌每年新發(fā)78.7萬(wàn)人，死亡63.1萬(wàn)人。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，靶向治療已成為驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療的一線選擇。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變是NSCLC的常見(jiàn)突變類型，且在亞洲人群中更為常見(jiàn)，達(dá)30%~40%。作為第二代口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），阿法替尼具有獨(dú)特的作用機(jī)制，能夠不可逆性阻斷 EGFR以及ErbB家族的其他相關(guān)成員（如HER2、ErbBb3、ErbB4）。之前已有多項(xiàng)研究證實(shí)阿法替尼一線治療EGFR突變NSCLC的獲益。9月18-22日在廈門召開(kāi)的第二十二屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2019年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)上，多項(xiàng)關(guān)于阿法替尼的最新研究數(shù)據(jù)公布，為指導(dǎo)該藥治療EGFR突變NSCLC帶來(lái)了新的有力證據(jù)。接下來(lái)讓我們一睹為快！在今年的CSCO年會(huì)上，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院的周彩存教授為我們揭示了對(duì)于EGFR突變肺癌患者，TKI治療的順序?qū)τ诨颊叩拈L(zhǎng)久獲益有影響。
▍EGFR-TKI是一線標(biāo)準(zhǔn)治療, 但它們并不相同
EGFR-TKI是EGFR突變陽(yáng)性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，但各類EGFR-TKI 抑制EGFR突變的活性并不等同（圖1）。據(jù)周彩存教授介紹，第一代TKI可與野生型和突變型EGFR可逆性結(jié)合，對(duì)T790M突變無(wú)效；第二代TKI可與EGFR、ErbB2和ErbB4不可逆性共價(jià)結(jié)合，抑制所有ErbB家族的信號(hào)傳導(dǎo)，更廣譜的活性可以克服EGFR-TKI耐藥性突變；第三代TKI對(duì)EGFR T790M突變有特異性，但對(duì)EGFR野生型無(wú)作用，可與突變型EGFR共價(jià)結(jié)合。
?圖1 各類EGFR-TKI 抑制EGFR突變的活性并不等同
LUX-Lung7是一項(xiàng)2B期、開(kāi)放性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在對(duì)比阿法替尼與吉非替尼的療效，研究結(jié)果顯示，對(duì)于Del19突變和L858R突變患者，阿法替尼的緩解率均高于吉非替尼，這便給予臨床提示，雖然二者均是EGFR突變的治療選擇，但療效略有差異。眾所周知，EGFR-TKI類藥物都會(huì)產(chǎn)生耐藥，阿法替尼雖然與一代TKI耐藥機(jī)制相似，但有研究顯示一線使用阿法替尼相比第一代TKI，能夠延緩患者耐藥時(shí)間[1,2]，因此一線選用何種TKI和耐藥后的治療決策選擇對(duì)患者具有重要意義。周彩存教授表示，T790M突變是第一代/二代EGFR-TKI治療進(jìn)展后常見(jiàn)的耐藥機(jī)制，奧希替尼是EGFR T790M突變的標(biāo)準(zhǔn)治療；阿法替尼較一代EGFR-TKI耐藥后T790M突變豐度更高，序貫奧希替尼治療療效確切；而第三代EGFR-TKI一線治療后耐藥機(jī)制復(fù)雜，后續(xù)治療以應(yīng)化療為主。▍阿法替尼序貫奧希替尼為EGFR突變肺癌患者帶來(lái)持久獲益GioTag最新研究結(jié)果證實(shí)了阿法替尼序貫奧希替尼可以為EGFR突變肺癌患者帶來(lái)持久獲益，特別是亞洲人群。在此次會(huì)議上，周彩存教授報(bào)告了該研究的總生存（OS）和最新中位治療時(shí)間（TOT）數(shù)據(jù)[3]。GioTag是首個(gè)評(píng)估最常見(jiàn)獲得性耐藥突變患者靶向治療順序的全球真實(shí)世界研究。之前公布的GioTag研究結(jié)果顯示，阿法替尼序貫奧希替尼的TOT達(dá)27.6個(gè)月，這種治療順序能夠有效地延遲化療，為患者帶來(lái)持久的獲益。在GioTag研究中，攜帶EGFR突變（Del19/L858R）的NSCLC患者在一線阿法替尼治療后發(fā)生T790M突變，并后續(xù)使用奧希替尼。研究于2017年12月至2018年6月回顧性收集了126份電子病歷（EHR）和77份病歷表。在中位隨訪34.8個(gè)月后，研究結(jié)果顯示：總?cè)巳?/span>（n=203）的中位OS為41.3個(gè)月（90%CI 36.8-46.3）（圖2），中位TOT為28.1個(gè)月（90%CI 26.8-30.3）；2年OS率為80%。
圖2 整體人群的中位OS達(dá)41.3個(gè)月?
在不同的亞組患者中，阿法替尼序貫奧希替尼治療也顯示出了明顯了獲益，特別是Del19突變亞組（n=149）患者，中位OS達(dá)45.7個(gè)月（90%CI 45.3-51.5），中位TOT達(dá)30.6個(gè)月（90%CI 27.6-32.0）。
?圖3?Del患者的中位OS達(dá)45.7個(gè)月
研究還顯示，在阿法替尼起始劑量為40mg/d的患者（n=168）中，中位OS為45.3個(gè)月（90%CI 37.6-47.6），中位TOT為28.1個(gè)月（90%CI 26.8-30.6）。周彩存教授表示，這些數(shù)據(jù)再次表明，對(duì)于EGFR T790M突變的NSCLC患者，阿法替尼序貫奧希替尼治療所展示出的OS和TOT令人鼓舞，特別是Del19突變患者，獲益更大。與此同時(shí)，周彩存教授對(duì)GioTag研究亞洲患者亞組進(jìn)行分析[4]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于EGFR T790M突變的亞洲NSCLC患者，阿法替尼序貫奧希替尼的中位TOT達(dá)46.7個(gè)月，將近4年。
圖4 亞裔人群的中位治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)46.7個(gè)月 GioTag研究中，有50例（24.5%）為亞洲患者?；€時(shí)，亞洲患者的中位年齡為60.5歲（范圍：35-78）；34%為男性；Del19和L858R突變分別占62%和38%；ECOG PS 0/1/2的患者分別占32%、58%和6%。研究結(jié)果顯示，亞洲患者的總體中位TOT為46.7個(gè)月[26.8-未達(dá)到（NR）]，其中阿法替尼治療14.0個(gè)月（10.4-16.8），奧希替尼治療19.6個(gè)月（13.5-NR）。此外，Del19突變的亞洲患者的總體中位TOT更長(zhǎng)（Del19突變與L858R突變：46.7個(gè)月 vs 25.1個(gè)月）；無(wú)論是阿法替尼（16.8個(gè)月 vs 10.0個(gè)月）還是奧希替尼（19.6個(gè)月 vs 13.5個(gè)月），Del19突變亞洲患者的中位TOT均更長(zhǎng)。“長(zhǎng)達(dá)近4年的TOT表明，對(duì)于亞洲EGFR T790M突變NSCLC患者，阿法替尼序貫奧希替尼有望帶來(lái)持久的獲益?！敝懿蚀娼淌谥赋?。第二代TKI阿法替尼作為首個(gè)獲批的不可逆ErbB家族受體阻斷劑，其臨床效果和安全性一直是人們討論的熱點(diǎn)，來(lái)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院李峻嶺教授通過(guò)臨床研究和真實(shí)世界數(shù)據(jù)介紹了阿法替尼目前的臨床療效及安全性。
LUX-Lung 3/6是阿法替尼對(duì)比化療的隨機(jī)對(duì)照研究，兩項(xiàng)研究均表明，與化療相比，阿法替尼可顯著延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存（PFS）。同時(shí)，我們可以看到，阿法替尼一線治療Del19突變患者的OS可延長(zhǎng)超過(guò)1年（圖5）。與化療相比，LUX-Lung 3研究的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低46%，LUX-Lung 6研究的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%，提示阿法替尼的療效及安全性均高于化療。
圖5 阿法替尼一線治療Del19突變患者的OS延長(zhǎng)超過(guò)1年
LUX-Lung 7研究入組患者為EGFR突變型NSCLC患者，研究旨在對(duì)比阿法替尼與吉非替尼治療EGFR突變型NSCLC患者的效果。結(jié)果顯示，在中位PFS方面，阿法替尼組和吉非替尼組分別為11.0和10.9個(gè)月（HR=0.73，p=0.017），與吉非替尼相比，阿法替尼治療組PFS風(fēng)險(xiǎn)比下降了27%。此外，在第24個(gè)月使用阿法替尼的無(wú)進(jìn)展患者是吉非替尼的2倍 (18% vs 8%)。李峻嶺教授表示，在LUX-Lung 7研究中，一線使用阿法替尼并接受三代TKI 后續(xù)治療的患者的中位生存>4年，LUX-Lung 7研究體現(xiàn)了阿法替尼在治療EGFR突變NSCLC患者的優(yōu)勢(shì)。那么阿法替尼的安全性如何呢？李峻嶺教授介紹了一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。目前，3種EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）已在韓國(guó)獲批作為EGFR突變NSCLC患者的一線治療藥物；在韓國(guó)，阿法替尼一線治療于2014年初獲批，并于2014年10月開(kāi)始納入醫(yī)保報(bào)銷范圍。研究納入了從2014年10月-2016年12月期間一線使用阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼治療的EGFR突變晚期NSCLC患者，探索3種TKI在韓國(guó)真實(shí)世界實(shí)踐中的應(yīng)用情況，以及阿法替尼在韓國(guó)可報(bào)銷以來(lái)的有效性和毒性。 研究顯示，使用阿法替尼患者的PFS為19.1個(gè)月，高于吉非替尼的13.7個(gè)月和厄洛替尼的14.0個(gè)月（圖6），阿法替尼的療效和安全性保持高度的穩(wěn)定，尤其對(duì)于Del19療效卓越。
為了將臨床實(shí)踐中關(guān)注的反應(yīng)率、PFS、毒性反應(yīng)和已發(fā)表的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，在2015年7月至2018年9月，研究者分析了45例診斷EGFR突變陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性肺腺癌，且一線接受阿法替尼治療的高加索患者。該研究發(fā)現(xiàn)中位PFS為27個(gè)月，較已發(fā)表數(shù)據(jù)顯著延長(zhǎng)，考慮與入組患者主要為Del19突變有關(guān)。治療反應(yīng)率和毒性反應(yīng)與已發(fā)表數(shù)據(jù)相似。結(jié)合臨床實(shí)踐和已發(fā)表數(shù)據(jù)，提示EGFR Del19突變的患者采用阿法替尼治療能有更多獲益。李峻嶺教授還分享了一項(xiàng)阿法替尼用于EGFR-TKI初治的EGFR突變NSCLC患者的III B期研究，?主要終點(diǎn)為安全性（描述性不良事件），479例患者接受了治療并納入中期分析，主要為高加索人，78%為阿法替尼一線治療，結(jié)果顯示阿法替尼相關(guān)不良反應(yīng)可以預(yù)測(cè)并且可控（表1）。表1 阿法替尼相關(guān)不良反應(yīng)可以預(yù)測(cè)并且可控
“通過(guò)多項(xiàng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的證實(shí)，我們能夠看到，阿法替尼一線治療EGFR M+ NSCLC的療效優(yōu)于一代TKI，阿法替尼的療效和安全性保持高度的穩(wěn)定，尤其對(duì)于Del19療效卓越。可以說(shuō)，阿法替尼是一線治療的優(yōu)選TKI。”李峻嶺教授表示。阿法替尼于2017年在我國(guó)上市，《2018中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南》明確推薦阿法替尼作為Ⅳ期EGFR突變NSCLC患者的一線治療選擇（1類證據(jù)）。此次在CSCO年會(huì)上公布的最新研究數(shù)據(jù)表明：總而言之，這些研究結(jié)果再次證實(shí)了阿法替尼對(duì)于EGFR突變NSCLC患者的獲益，特別是亞洲人群，對(duì)于指導(dǎo)我國(guó)臨床實(shí)踐具有重要意義。參考資料 [1]Park K, Tan EH, O'Byrne K?et al.?Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a Phase 2B, open-label, randomised controlled trial.?Lancet Oncol.?17(5), 577–589 (2016) [2]Paz-Ares L. Tan EH, O'Byrne K?et al.?Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the Phase IIb LUX-Lung 7 trial.?Ann. Oncol.?28(2), 270–277 (2017).[3]Overall survival in patients with EGFR mutation-positive (EGFRm+) NSCLC receiving sequential afatinib and osimertinib: updated analysis of the GioTag study[4]Afatinib followed by osimertinib in EGFR mutation-positive (EGFRm+) NSCLC: Analysis of Asian patients (pts) in the international, multicenter, observational GioTag study
|
