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拉夫堡大學(xué)的研究者使用眼動的反向眼跳任務(wù)（AST）對MCI患者的眼動表現(xiàn)進行了研究，研究成果發(fā)表在《AGING》雜志上。 越來越多的證據(jù)表明，早期阿爾茨海默病(AD)患者在認知抑制方面存在一些細微的缺陷，這些缺陷可以通過使用相對簡單的眼動追蹤檢測出來，但這些細微的缺陷常常被傳統(tǒng)的認知評估忽略。輕度認知障礙(MCI)患者會因癡呆導(dǎo)致患AD的可能性增加。目前還沒有研究調(diào)查和對比MCI亞型（遺忘型和非遺忘型）與眼動表現(xiàn)的關(guān)系。作者探討了眼球追蹤障礙是否能區(qū)分出遺忘型（aMCI）和非遺忘型（naMCI）的MCI患者。其中包括68名AD癡呆患者，42名aMCI患者，47名naMCI患者，92名年齡匹配的認知健康的對照組被試。發(fā)現(xiàn)，眼動追蹤可以區(qū)分兩種類型的MCI。這項工作為眼動追蹤作為一種有用的診斷性生物標志物在癡呆評估中提供了進一步的支持。 阿爾茨海默病(AD)是一種嚴重的人類大腦神經(jīng)退行性疾病，目前尚無治愈的方法。當一種疾病的康復(fù)療法（行為康復(fù)等方法）變得可行時，在疾病的最早期，也就是大腦的病變還未廣泛傳播使治療無效之前，實施這種療法將是至關(guān)重要的。因此，在癡呆前期甚至臨床前期確定AD的存在是至關(guān)重要的。目前能夠在早期檢測到AD的生物標記物要么是侵入性的（例如腰椎穿刺腦脊液樣本），要么是極為昂貴的（例如MRI影像）。因此，發(fā)現(xiàn)可靠的非侵入性的和低成本的生物標志物將是一個重要的發(fā)展，將在全球范圍內(nèi)對疾病的早期診斷和監(jiān)測起到巨大的作用，因為侵入性和/或昂貴的生物標志物在廣泛使用方面受到諸多限制。眼球運動提供了一種敏感的、低成本的、非侵入性的認知（變化或惡化）的標記。AD患者逐漸失去對注意力的有效控制，會出現(xiàn)抑制控制和眼動糾錯的障礙。具體地說，AD患者對一個顯著刺激的視線轉(zhuǎn)移的抑制，以及對這個刺激的自發(fā)的視線轉(zhuǎn)移的引導(dǎo)能力都是受損的。這種凝視控制的困難可能是由于抑制控制、工作記憶(WM)或兩者的認知缺陷造成的。反向眼跳任務(wù)(AST)的錯誤頻率也與AD的嚴重程度相關(guān)。重要的是，眼動障礙可以在疾病的早期發(fā)展，這種發(fā)展甚至在標準的神經(jīng)心理學(xué)測試發(fā)現(xiàn)認知障礙之前就已經(jīng)出現(xiàn)。因此，一個關(guān)鍵的問題是，眼動障礙是否可以在處于AD臨床前階段的人身上檢測到，并導(dǎo)致他們患臨床癡呆的風(fēng)險更大？在以往的研究中發(fā)現(xiàn)，輕度認知障礙(MCI)組中，反向眼跳錯誤率與皮質(zhì)變薄(腦萎縮)之間有很強的相關(guān)性。然而，以往研究中并沒有區(qū)分不同類型的MCI。在另一項AST（反向眼跳任務(wù)）眼動研究中，一組健忘癥MCI (aMCI)被試與年齡匹配的對照組進行對比，后者同時使用AST（反向眼跳任務(wù)）和fMRI進行評估，以測量結(jié)構(gòu)變化。功能磁共振成像數(shù)據(jù)顯示，aMCI患者在進行AST測試時，額葉視野的激活減少，抑制誤差增加。雖然這項研究支持眼動追蹤是一種有用的診斷工具，可用于檢測癡呆癥高危人群，但證據(jù)并不確鑿，因為aMCI（遺忘型）與非健忘癥MCI (naMCI)組之間沒有進行直接的比較。有用的臨床生物標志物應(yīng)該能夠檢測出一組癡呆風(fēng)險較高的被試(如MCI患者)的細微損傷跡象。MCI是一種以認知障礙為特征的臨床綜合征，其嚴重程度超出了同齡人的認知退化程度。與認知健康的成年人相比，確診為輕度認知障礙的人患癡呆癥的風(fēng)險更高，每年有5-10%的輕度認知障礙患者進展為癡呆癥。傳統(tǒng)上，MCI的臨床綜合征被認為是癡呆的一個相對獨立的階段，因為認知缺陷還沒有嚴重到對個體進行日常生活活動的能力產(chǎn)生顯著影響。然而，越來越多的研究者認為MCI（輕度認知障礙）應(yīng)該被視為正常認知健康和AD之間的前驅(qū)和/或臨床前階段。MCI可以進一步分為aMCI和naMCI類型。aMCI患者比健康成人或naMCI患者更容易發(fā)展為AD。目前還沒有研究探討MCI亞型與眼動表現(xiàn)的關(guān)系。因此，作者使用眼動方法及反向眼跳任務(wù)研究了該問題。被試是年齡在55到90歲之間的男性和女性，受過至少11年的教育，語言表達流暢。其中包括68名AD癡呆患者，42名aMCI患者, 47名naMCI患者, 92名年齡匹配的認知健康的對照組被試。對照組被試是從當?shù)厣鐓^(qū)招募的，或者是AD或MCI被試的配偶/伴侶。所有被試都是英國或歐洲白人?；加休p度認知障礙或阿爾茨海默癥(AD)的被試是通過英國國家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)(NHS)的當?shù)卦\所招募的，并在接受了癡呆癥專家的全面評估后得到了臨床診斷。根據(jù)NINCDS-ADRDA標準，所有癡呆組符合AD所致癡呆的臨床標準。 
表2 被試的人口統(tǒng)計學(xué)資料和認知評估測量的檢驗結(jié)果 為了將MCI組進一步細分為aMCI和naMCI，作者使用了下面將提到的標準。認知功能完整的被試通過一系列認知任務(wù)進行評估，并從當?shù)厣鐓^(qū)招募。使用AST（反向眼跳任務(wù)）進行眼動追蹤評估。認知評估采用蒙特利爾認知評估(MoCA)、自由和選擇性線索提醒的及時回憶測驗(FCSRT-IR:Free and Cued Selective Reminding Test with Immediate Recall)和數(shù)字記憶廣度和空間記憶廣度測試。作者使用的眼動儀器是Eyelink的桌面式1000眼動儀，采樣率500Hz，刺激程序使用的是Eyelink自帶的刺激軟件編寫并播放的。他們的主視眼是通過距離測試來確定的，并進行相應(yīng)的追蹤。反向眼跳任務(wù)（AST）： 每個反向眼跳試驗之前都有一個1s的指導(dǎo)語顯示，提醒被試朝目標看。注視點為白色，屏幕背影為黑色，注視點呈現(xiàn)1s。眼跳干擾物出現(xiàn)前有200ms空白間隔。然后，眼跳干擾物(紅色)隨機呈現(xiàn)在距離固定目標左側(cè)或右側(cè)4度（這里的4度指的是視角的）的位置，呈現(xiàn)時間為2s。要求被試盯著屏幕的中心，然后在干擾物出現(xiàn)時立刻眼跳到屏幕中干擾物的相反位置（如圖1）。AST共進行了24次反向眼跳試驗。 
注：粗黑線表示干擾物的位置（上）。紅線表示眼睛不正確地朝向干擾物（向上）。綠線表示正確的反眼跳（向下），遠離干擾物。 MoCA是一種簡單的阿爾茨海默氏癥篩選工具，包括注意力和集中能力、執(zhí)行功能、記憶、語言、視覺構(gòu)建技能、概念思維、計算和定位。測試的最高分數(shù)為30分；得分為26分及以上被認為是認知正常的。自由和選擇性線索提醒的及時回憶測驗(FCSRT-IR)：阿爾茨海默病國際工作組推薦使用FCSRT測試來評估記憶，因為它在AD引起的癡呆與健康對照、aMCI與naMCI的鑒別中表現(xiàn)出高度的敏感性和特異性（也就說它在早期識別aMCI和naMCI中表現(xiàn)良好）。要求被試記住一組容易識別的物體(如葡萄)的線條圖，這些物體屬于獨特的類別線索(如水果)。要學(xué)習(xí)的16個項目中，在一張卡片上同時呈現(xiàn)4個，每個象限呈現(xiàn)一張圖片。要求被試看每張卡片，然后在口頭提示(水果)后，指出并大聲說出每個物品(如葡萄)的名字。然后將卡片拿掉，拿掉后，被試立即根據(jù)類別提示回憶起那四樣?xùn)|西。會通過提示配合物品(例如，車輛是一輛火車)來共同提醒被試沒有想起的物品。對四張卡片上的16張圖片重復(fù)這個過程。隨后，研究人員對被試進行了一個包括三個回憶試驗的測試階段。每個測試之前都有一個20秒的計數(shù)干擾任務(wù)。每個回憶試驗包括兩部分；在兩分鐘的自由回憶之后，會為在自由回憶階段沒有回憶起的項目提供類別提示。如果被試在獲得類別提示時未能回憶起物品，則提示會和物品一起呈現(xiàn)來提醒被試。自由回憶和暗示回憶的測量是通過計算正確的回答得到的(總共48個)。該方法已廣泛應(yīng)用于MCI診斷和AD診斷中。有研究提出，自由回憶分數(shù)等于或低于27分即為aMCI（遺忘型輕度認知障礙），高于或等于28分即為naMCI（非遺忘型輕度認知障礙）。在評估語音記憶功能的數(shù)字廣度任務(wù)中，被試會先聽到一串數(shù)字符號。在聽完后，要求試被正確回憶數(shù)字的順序。在實驗過程中，數(shù)字的數(shù)量水平逐漸增加，從2開始，一直到9。每種數(shù)量水平下都有兩個試次，被試必須都答對才能進入下數(shù)量的任務(wù)。然后，被試完成一項反向數(shù)字廣度任務(wù)，其中被試需要以相反的順序回答數(shù)字序列。數(shù)字的數(shù)量水平從2個逐漸增加到8個。然后，通過將正確的試驗相加，計算出30個試驗的總分。在空間廣度測試任務(wù)中，向被試呈現(xiàn)一個由9個正方形組成的數(shù)組。主試每一次選擇數(shù)組中的一個方塊。被試的任務(wù)是指出所選方塊正確的順序和位置。在實驗過程中，選擇的方塊數(shù)量水平從2個逐漸增加到9個。每個數(shù)量水平都有兩個試次，被試必須兩個試次都做對才能進入下一數(shù)量水平的測試。被試還執(zhí)行了反空間廣度任務(wù)，以相反的順序指出實驗者選擇的方塊。實驗共計32個試次，計算每個被試的空間廣度測試總分。作者使用EyeLink的 DataViewer軟件來對原始眼動數(shù)據(jù)進行離線處理。去除速度信號大于1,500 deg/s或加速度信號大于100,000 deg2/sec的所有幀（認為這些值可能是眨眼等帶來的，不屬于正常的眼跳數(shù)據(jù)），濾除噪聲和峰值。所有的注視和眼跳事件都由Eyelink的解析算法檢測。提取每個試次所有眼跳，以及為每個眼跳的一系列空間和時間屬性，然后存儲在一個表中。從數(shù)據(jù)中剔除出振幅小于0.7℃的微跳。測量從眼跳開始到目標開始的時間作為眼跳潛伏期。只有在目標開始后80-700ms的時間窗內(nèi)才計算為眼跳，以排除預(yù)期眼動，即在干擾物出現(xiàn)之前就已開始的眼動。對平均反向眼跳潛伏期進行單因素方差分析，結(jié)果顯示，組別主效應(yīng)顯著(F(3,238)=13.541;p<.005;η2=.146)。AD組(N = 65;Mean= 404; SD =86; 95% CI=383-427)的潛伏期顯著長于CP（健康對照）組(N=91;Mean= 338;SD = 84;95% CI = 321-355;t (154) = 4.801; p < .0005;d=.77)和naMCIs (N=46;Mean= 363;SD = 62;95% CI= 346 - 381;t (109) = 2.78; p = .006;d = .53，作者這里使用的是獨立樣本T檢驗進行了后續(xù)的簡單效應(yīng)分析，d值為cohen’d 值，即獨立樣本T的效應(yīng)量)。同時，aMCI（遺忘型）組的反向眼跳潛伏期和AD組之間并無顯著差異(t(103)=.857;p=.394; d=.17)。aMCI組的平均潛伏期明顯長于naMCI組和CP組。naMCI（非遺忘型）的潛伏期與CP組無顯著差異。因為組間的年齡不平衡，因此，作者接下來進行了組間因素的協(xié)方差分析。組別因素四水平，分別為AD、aMCI、naMCI、CP;并以年齡為協(xié)變量，發(fā)現(xiàn)：年齡(F(1,230)=32.115;p<.0005; η2=.123)和組別(F(3,230)=6.175;p<.0005; η2=.075)的主效應(yīng)顯著。同時，以年齡作為協(xié)變量的修正模型也具有顯著性(F(4,230)=18.087;p<.0005;η2=.239)，證實了在排除年齡因素后，組別效應(yīng)仍然存在。為了進一步驗證年齡不會影響結(jié)果，作者選擇了年齡匹配的被試作為子樣本。年齡匹配的子樣本中排除了年齡最大的AD (N=4)和aMCI (N=3)以及最年輕的CPs (N=22)和naMCI (N=9)被試。方差分析結(jié)果表明，兩組被試的年齡是匹配的(F(3,201)=.800;p=.495;η2=.012)。反向眼跳潛伏期的發(fā)現(xiàn)在這個年齡匹配的子樣本中被重復(fù)。方差分析結(jié)果表明，平均反向眼跳潛伏期仍舊有顯著的組別主效應(yīng)(F(3,201)=7.263;p<.0005; η2=.098)。與CP組和naMCI組相比，AD組顯示了更長的潛伏期。同樣，aMCI組沒有顯著差異。aMCI組的延遲明顯長于naMCI組和CP組(t(104)=3.811;p<.0005; d=.75)。naMCI組的反向眼跳潛伏期與CP組無顯著差異(t(104)=.759;p=.449;d=.15)。
注：阿爾茨海默病(AD)、遺忘性輕度認知損傷(aMCI)、非遺忘性輕度認知損傷(naMCI)和對照被試(CP)的眼動變量。(A)反向眼跳潛伏期(左); (B)反向眼跳錯誤率(右)。 作者對未糾正錯誤率（這里的未糾正錯誤率指的是被試反向眼跳錯誤但后續(xù)沒有根據(jù)提示進行正確反應(yīng)，仍舊為錯誤反應(yīng)的比率。這部分內(nèi)容中的錯誤率都指的是未糾正錯誤率）進行logistic回歸，權(quán)重與每個被試完成AST（反向眼跳任務(wù)）的數(shù)量成比例，并采用一個離散參數(shù)來解釋錯誤數(shù)量中可能高于預(yù)期的變化。如表1所示，估計的log-odds回歸系數(shù)表明，所有組的反向眼跳錯誤比例均顯著低于50%，從而表明反向眼跳錯誤對所有組均有顯著影響(F(3,245)=10.914;p<.0005)。
表1 logistic 回歸結(jié)果表 作者對數(shù)據(jù)進行了探索性分析，采用了繪圖方式來檢查數(shù)據(jù)分布的正態(tài)性。發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)可能不符合正態(tài)分布，但是單因素方分析的結(jié)果中發(fā)現(xiàn)該數(shù)據(jù)仍舊可以符合參數(shù)檢驗的假設(shè)，為了更準確的反應(yīng)數(shù)據(jù)結(jié)果，作者采用參數(shù)的單因素方差檢驗的同時，還采用了非參數(shù)的Kruskal Wallis H檢驗來進行單因素方差分析。與預(yù)期一致，與CP（健康對照）組(N=91; mean proportion=10; SD=11; 95% CI=8-13; χ2(1)=18.459; p<.0005)相比，AD組(N=68; mean proportion=26; SD=29; 95% CI=19-33)產(chǎn)生了更多的錯誤。重要的是，與naMCI組 (N=46;mean proportion=12; SD=11; 95% CI=9-16; χ2(1)=11.774; p=.001)和CP組(χ2(1)=21.806;p<.0005)相比，aMCI組 (N=42; mean proportion=30; SD=30; 95% CI=21-39)產(chǎn)生了更高比例的反向眼跳錯誤。aMCI組與AD組(χ2(1)=.665; p=.415)、naMCI組與CP組(χ2(1)=.588; p=.446)的錯誤率無顯著性差異。AD（阿茲海默）組和naMCI（非遺忘型輕度認知障礙）組(χ2(1)=8.792; p=.003)之間的差異顯著。同樣，作者對該數(shù)據(jù)也進行了與上述相同的協(xié)方差分析，將年齡納入，結(jié)果顯示組別主效應(yīng)仍然顯著(F(3,235)=8.173; p<.0005)。此外，為了確認AST（反向眼跳任務(wù)）錯誤率是否與記憶衰退相關(guān)，作者在AST錯誤率和FCSRT自由回憶評分之間進行了一系列相關(guān)性分析?？偟膩碚f，AST錯誤率與FCSRT自由回憶之間存在負相關(guān)關(guān)系(r(180)=-.480;p<.0005)，這表明AST錯誤的增加與FCSRT任務(wù)的自由回憶較差相關(guān)。在單獨考慮病人組時也觀察到了這種相關(guān)性:AD患者中AST錯誤率和FCSRT自由回憶之間存在顯著的負相關(guān)(r(42)=-.430;p=.004)，aMCI組同樣存在 (r(39)=-.439;p=.004)，而naMCI (r(44)=-.288;p=.052)則不存在顯著的負相關(guān)。同時對照組被試的相關(guān)性不顯著(r(49)=-.166;p=.243)。結(jié)果表明，AST抑制控制與患者組的記憶衰退有關(guān)。
圖2 每個被試組中的注視點的熱圖 注：x軸表示從眼跳目標出現(xiàn)后的時間，y軸表示對齊的水平注視位置。顏色越溫暖對應(yīng)時空位置的注視點密度越高。請注意，長“彗尾”，反映了高錯誤率，在阿爾茨海默病(AD)和失憶癥輕度認知障礙(aMCI)組中是明顯的。對照組被試(CP)和naMCI組明顯有更短的“彗尾”。 如果您對眼動數(shù)據(jù)處理感興趣，請直接點擊下文：總體來說，該實驗的結(jié)果總結(jié)如下：(1)與CP組相比，aMCI患者和AD患者都表現(xiàn)出顯著更長的反向眼跳潛伏期。(2)糾正錯誤的時間：CP < naMCI患者 < aMCI < AD患者。在目標開始1500毫秒后，naMCI患者和CP被試幾乎可以糾正所有錯誤，而AD和aMCI患者有更多未糾正的錯誤。(3)與患者組(AD、aMCI、naMCI)相比，CP組患者正確的反向眼跳和糾正錯誤的比例更高。作者的研究結(jié)果表明，眼部運動的抑制控制可能是AD發(fā)病最早的生物標志物之一。抑制性控制缺陷似乎與記憶衰退有關(guān)。該研究結(jié)果支持AST（反向眼跳任務(wù)）作為一種有用的輔助工具，用于MCI患者是否會發(fā)展為AD的早期檢測。同時，作者指出在MCI中關(guān)于反向眼跳的研究相對較少，即目前來看，還沒有縱向研究出現(xiàn)。因此，下一步的工作可以從縱向研究出發(fā)。Abnormalities of saccadic eye movements in dementia due to Alzheimer's disease and mild cognitive impairmentTDW Wilcockson, D Mardanbegi, B Xia, S Taylor… - Aging
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