【原】綜述框架和假設(shè) l 有限推薦雌二醇作為早中期新冠肺炎的治療選擇（可能的安全性和有效性探討）**

CK醫(yī)學(xué)Pro 2020-09-14

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假設(shè)的時(shí)候不大膽什么時(shí)候大膽？

但是大膽之后還需要小心求證

本文基于雌二醇已經(jīng)廣泛認(rèn)可的安全性（短期應(yīng)用），以及來自于疫情疾病臨床觀察和既往SARS-CoV相關(guān)研究所推斷的有效性。本文的觀點(diǎn)和證據(jù)分散在以往“綜述框架和假設(shè)”系列中，此次集中復(fù)習(xí)和探討。新冠病毒和新冠肺炎的稱謂似乎會(huì)有更為學(xué)術(shù)的名詞，文中暫不更改。另外“有限”是基于在證據(jù)鏈缺乏新冠病毒本身的研究，以及臨床試驗(yàn)，因此僅在沒有特效藥物的情況下，供專業(yè)人士探討。

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推薦雌二醇作為早中期新冠肺炎的治療選擇的主要依據(jù)是：

患者女性少，重癥少，死亡少，女性性別應(yīng)該存在保護(hù)機(jī)制；
位于肺泡的ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2）是介導(dǎo)新冠病毒進(jìn)入肺部的受體；
ACE2在男性肺部表達(dá)高于女性；因此女性性別可能通過較低的ACE2而獲得保護(hù)作用；
SARS-CoV的傳染機(jī)制和性別比例上與新冠狀病毒有相似性；都是由病毒的Spike蛋白與肺泡細(xì)胞的ACE2結(jié)合介導(dǎo)感染。這可能也是新冠病毒被建議命名為“SARS-CoVe-2”（SARS病毒二代或SARS病毒2型）的原因之一吧。而ACE2的性別差異可能是感染病例男女比例差異的原因。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以觀察到雌激素可以下調(diào)ACE2的表達(dá)，因此可能提供保護(hù)作用；
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也有確鑿的證據(jù)觀察到這一保護(hù)作用，但證據(jù)來自于對(duì)SARS-CoV的研究：與年齡相匹配的雌性小鼠相比，雄性小鼠更容易感染SARS-CoV；卵巢切除后（無雌激素分泌來源）或用雌激素受體拮抗劑治療雌性小鼠會(huì)增加死亡率，因此表明對(duì)感染SARS-CoV的小鼠的雌激素受體信號(hào)傳導(dǎo)具有保護(hù)作用。

基于以上的臨床觀察和證據(jù)，提出假設(shè)

在缺乏雌激素的男性或絕經(jīng)后女性新冠肺炎患者中早期應(yīng)用雌激素，可能有保護(hù)作用；在處于低雌激素月經(jīng)周期階段的女性也可能如此

另外，ACE2雖然是新冠病毒的受體，但在多種生理和病理?xiàng)l件下，ACE2對(duì)機(jī)體是有保護(hù)作用的，如果下調(diào)ACE2，是否會(huì)造成損傷？而且，SARS-CoV和新冠病毒造成重癥肺損傷的機(jī)制之一就是病毒感染后可以主動(dòng)下調(diào)ACE2的表達(dá)，以此降低ACE2的保護(hù)作用。

實(shí)際上，上面的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)提示雌激素可能可以跨越這種損傷效果（第6點(diǎn)）；而我的推測(cè)是：此次新冠病毒感染局部肺部細(xì)胞后，會(huì)主動(dòng)下調(diào)該感染部位細(xì)胞的ACE2表達(dá)，阻止新的病毒進(jìn)入該細(xì)胞，而自身在其中復(fù)制，由于感染部位細(xì)胞內(nèi)初期進(jìn)入的病毒量少，產(chǎn)生病毒的速度較慢，因此潛伏期較長(zhǎng)；這也會(huì)讓封閉在細(xì)胞之外的病毒去感染更大范圍的肺部細(xì)胞；但此時(shí)應(yīng)用雌激素干預(yù)在疾病早期和中期的肺部非感染部位下調(diào)ACE2，可能阻止肺部病變的擴(kuò)展，贏得時(shí)間，而避免出現(xiàn)肺部病變快速進(jìn)展（全“白肺”）、肺功能快速下降的情況。

1. 新冠病毒感染和重癥、死亡患者的性別比例差異

從公開的報(bào)道中，從性別上看，早期患病者男性居多，死亡也是；女性可能多為絕經(jīng)后，育齡期女性較少，且育齡期女性（年輕）癥狀可能較輕，證據(jù)來源于一些文獻(xiàn)的報(bào)告，包括1月24日Lancet在線發(fā)表的文章中（https://www./journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext），41例患者30例為男性（73%），重癥進(jìn)入ICU的比例男性更高（85%）；另外金鷹潭醫(yī)院所報(bào)告的99例病例男性也占到了67%。其他一些公開報(bào)道的輕癥或無癥狀病例也是女性居多，由于并未獲得詳細(xì)的患病人口學(xué)數(shù)據(jù)和病情數(shù)據(jù)，所以可能不準(zhǔn)確。但這些觀察也是我建議的來源。另外，從公開報(bào)道的病例分析，隨著時(shí)間的進(jìn)展，男女比例的差異逐漸縮小，1月29日NEJM發(fā)的國內(nèi)前425例數(shù)據(jù)，也有類似的趨勢(shì)。目前仍然維持男多女少的趨勢(shì)，大概男性占6成左右。而最近，在JAMA剛報(bào)道的武漢中南醫(yī)院團(tuán)隊(duì)發(fā)布的臨床數(shù)據(jù)，也可以看出，男性占到了54.3%，而ICU男性占到61.1%；沒有看到育齡期女性的數(shù)據(jù)。

1月14日Lancet發(fā)表的初始41例特征

下圖為中南醫(yī)院在JAMA上發(fā)表的數(shù)據(jù)

2月10日MedRxiv健康科學(xué)預(yù)印文本網(wǎng)站發(fā)表于國內(nèi)學(xué)者的文章，在前4000+例核算確診的患者中（下圖），男性病例占到了55%，女性為45%，而死亡比例男性是女性的三倍，從這個(gè)比例上而言，如果把男性的死亡率降低到與女性死亡率相同，整體的死亡率可能降低一半。也正是這一更大樣本的分析結(jié)果，我覺得有必要再次重新整理一下本文的思路。

按病例類型和基線特征分層的2019-nCoV患者矯正病死率的估計(jì)

此文完整譯文可見張南老師的公眾號(hào)，也感謝張南老師第一時(shí)間發(fā)個(gè)我上述內(nèi)容：

【NCP文獻(xiàn)3】中國在2019年暴發(fā)的新型冠狀病毒的流行病學(xué)和臨床特征（預(yù)印文本）

2. 肺泡ACE2是與病毒Spike蛋白結(jié)合介導(dǎo)感染的關(guān)鍵受體

關(guān)注到，ACE2是新冠狀病毒傳染的重要中介，病毒的Spike蛋白和肺泡的ACE2的作用介導(dǎo)病毒進(jìn)入細(xì)胞，2020年1月21日，《中國科學(xué)：生命科學(xué)》英文版中對(duì)此進(jìn)行了研究，而以往SARS冠狀病毒也是以此為中介（http://engine./publisher/scp/journal/SCLS/doi/10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract）；

關(guān)于ACE2的分布和調(diào)節(jié)等內(nèi)容在公眾號(hào)以往的復(fù)習(xí)中已有論述，不過多介紹

3. ACE2的表達(dá)量存在性別差異

這一觀點(diǎn)在以往的文章中已有論述，近期另一篇國人的文章利用單細(xì)胞測(cè)序分析也表達(dá)了相同的觀點(diǎn)；2020年1月26日；bioRxiv刊登的文章顯示男性可能比女性表達(dá)更高水平的ACE2，而亞裔有可能比其它人種表達(dá)更高水平的ACE2。

基于以上三條，有理由相信女性性別可能具有保護(hù)作用，原因至少部分在于ACE2的表達(dá)水平較男性低。這一點(diǎn)在以往SARS冠狀病毒的研究中也提到過。

4. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雌二醇對(duì)ACE2可能存在下調(diào)作用

這一可能性來源于2008年小鼠的相關(guān)研究（https://physoc.onlinelibrary./doi/full/10.1113/expphysiol.2007.041806）；文章并非以此為主要研究目標(biāo)，但在結(jié)果中（如下圖右上，ACE2表達(dá)和雌二醇作用的關(guān)系）可以看到，雌激素似乎可以下調(diào)肺部ACE2。但這一下調(diào)可能并非通過ERa介導(dǎo)。（原文結(jié)果描述There was no significant interaction of estrogen with the ER for lung ACE2mRNA. However, in ααee mice 17-β estradiol down-regulated lung ACE2 mRNA.）

https://physoc.onlinelibrary./doi/full/10.1113/expphysiol.2007.041806

因此，類似SARS的研究結(jié)論，有理由推測(cè)，雌激素有可能可通過下調(diào)ACE2減少新冠病毒感染和進(jìn)展。

5. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雌激素對(duì)SARS-Cov的感染以及表型嚴(yán)重程度均有重要影響

2017年的一篇關(guān)于SARS-CoV的研究文章很關(guān)鍵，作者用SARS-CoV感染了不同年齡組的雄性和雌性小鼠，并分析了感染的敏感性。結(jié)果表明，與年齡相匹配的雌性小鼠相比，雄性小鼠更容易感染SARS-CoV。SARS-CoV感染的性別差異上，中年小鼠與年輕小鼠相比表現(xiàn)更明顯。雄性小鼠對(duì)SARS-CoV的敏感性增強(qiáng)與病毒滴度升高、血管滲漏增強(qiáng)和肺泡水腫有關(guān)。這些變化伴隨著雄性小鼠肺中炎性單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞積累的增加，而去除炎性單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞可以部分保護(hù)了這些小鼠免于致命。此外，性別特異性差異與T細(xì)胞和B細(xì)胞反應(yīng)無關(guān)。此外，卵巢切除后（無雌激素分泌來源）或用雌激素受體拮抗劑治療雌性小鼠會(huì)增加死亡率，表明對(duì)感染SARS-CoV的小鼠的雌激素受體信號(hào)傳導(dǎo)具有保護(hù)作用。

正是復(fù)習(xí)到這篇文章，并且發(fā)現(xiàn)SARS和新冠在傳播、表現(xiàn)和機(jī)制上的相似性，有如下假設(shè)：

在缺乏雌激素的男性或絕經(jīng)后女性新冠肺炎患者中早期應(yīng)用雌激素，可能有保護(hù)作用；在處于低雌激素月經(jīng)周期階段的女性也可能如此

畢竟雌二醇或者結(jié)合雌激素在臨床上短期應(yīng)用生理劑量甚至超生理劑量很安全，在安全性有保障的基礎(chǔ)上大膽假設(shè)也算說的過去（雌激素短期應(yīng)用安全性描述，不過多介紹）；

另外，在和同學(xué)的討論中，推測(cè)此次新冠病毒感染局部肺部細(xì)胞后，會(huì)主動(dòng)下調(diào)該部位細(xì)胞的ACE2表達(dá)，阻止新的病毒進(jìn)入該細(xì)胞，而自身復(fù)制，由于細(xì)胞內(nèi)初期進(jìn)入的病毒量少，產(chǎn)生病毒的速度較慢，因此潛伏期較長(zhǎng)；而ACE2被病毒下調(diào)是導(dǎo)致重癥肺炎的機(jī)制之一；另外，在早期肺部非感染部位，利用雌激素下調(diào)ACE2，可能可以阻止肺部病變的進(jìn)展。

以上很多都是基于臨床觀察以及以往SARS-Cov研究證據(jù)。

如果要進(jìn)一步證實(shí)：

可以利用動(dòng)物試驗(yàn)；
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果太慢，但基于短期應(yīng)用雌激素的良好安全性，感覺對(duì)于早-中期新冠肺炎男性或絕經(jīng)后女性可否設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，尤其是還沒有能證實(shí)可控安全性/有效性的藥物出現(xiàn)之前

理想的預(yù)期效果

早中期應(yīng)用雌二醇，最理想的效果就是把男性的重癥和死亡患者的發(fā)生率降低到女性的水平，根據(jù)下圖的提示（紅框），如果能將男性的死亡比例（4.45%）降低到女性的1.25%，由于男性患病比例大，將帶來可觀的總體死亡數(shù)量的下降。當(dāng)然，性激素也可能并非唯一或者主要因素。

在上圖中，死亡換這種超過60歲的患者占大多數(shù)，比例遠(yuǎn)超這一年齡段在總體患者中的病例，由于歸類于此部分的患者中女性應(yīng)處于絕經(jīng)期，不受推測(cè)的雌激素的保護(hù)，但并不清楚此年齡段的性別差異；而育齡期（更可能受推測(cè)的雌激素保護(hù)）女性和同年齡段男性之間的患病和重癥死亡的比例仍未知曉，并不清楚能否支持上述假設(shè)。

近期公眾號(hào)已經(jīng)涉及到本文的內(nèi)容鏈接：

綜述框架和假設(shè) l 雌激素和新冠狀病毒的可能聯(lián)系*
綜述框架和假設(shè) l ACE2的三重作用-簡(jiǎn)介*
綜述框架和假設(shè) l ACE2的三重作用-A 作為肺部冠狀病毒受體
綜述框架和假設(shè) l ACE2的三重作用-B ACE2作為心血管系統(tǒng)/腎RAS的負(fù)調(diào)節(jié)因子**

另外，看到很多關(guān)于“炎癥風(fēng)暴”的討論，又看到提及IL-1Beta、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤等現(xiàn)象，讓我想起痛風(fēng)的炎癥機(jī)制，痛風(fēng)的炎癥也是來的如此激烈，會(huì)有包括炎性體NLRP3和IL-1Beta的核心炎性機(jī)制。此次新冠會(huì)有這樣的炎性體機(jī)或IL的機(jī)制嗎？秋水仙堿和雙醋瑞因？思維奔逸中......