在中國(guó)，肺癌的發(fā)病率和死亡率位居所有癌癥的首位，但目前我們的治療方式相對(duì)有限，已經(jīng)上市的藥物還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足病人的需求?；颊叨技南Ｍ谖磥?lái)肺癌領(lǐng)域的新藥研發(fā)，這也是整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。

今天我們就來(lái)盤(pán)點(diǎn)下8個(gè)尚未全球上市，但潛力較大的肺癌藥物。不少藥物離上市真的只差“臨門(mén)一腳”了~

醫(yī)學(xué)史上有許多重大突破來(lái)自于意外發(fā)現(xiàn)，比如西地那非一開(kāi)始是奔著治療心血管疾病去的，最后卻成為了治療男性勃起功能障礙的良藥。

Canakinumab（卡那奴單抗，ACZ885）也是這樣一種“跨界”藥物，盡管最初的研發(fā)目的是降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但在分析研究數(shù)據(jù)時(shí)卻發(fā)現(xiàn)可以大幅降低肺癌發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)（癌癥轉(zhuǎn)移的真兇竟是慢性炎癥，“消炎藥”降低77%的肺癌死亡）。

這項(xiàng)CANTOS研究發(fā)表于2017年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，作為一種抑制白介素-1β（IL-1β）的選擇性、高親和力、完全人源性單克隆抗體，卡那奴單抗通過(guò)阻止IL-1β活性、抑制炎癥發(fā)生，從而改善患者的心血管狀況。

并且，研究意外發(fā)現(xiàn)，卡那奴單抗還顯著降低肺癌的發(fā)生率和死亡率，其中降低肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)77%！

目前，卡那奴單抗聯(lián)合PD-1抑制劑一線(xiàn)治療非小細(xì)胞肺癌的III期研究——CANOPY-1研究正在進(jìn)行中，在中國(guó)的牽頭單位為吉林省腫瘤醫(yī)院。

KRAS突變作為人類(lèi)癌癥中最常出現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)基因，從最初發(fā)現(xiàn)至今的30多年里，由于蛋白過(guò)于“圓潤(rùn)”無(wú)可結(jié)合位點(diǎn)，還沒(méi)有開(kāi)發(fā)出一款直接針對(duì)KRAS突變的靶向藥物。

而在2019年，針對(duì)KRAS G12C這一可結(jié)合靶點(diǎn)的抑制劑AMG 510終于攻破了這一堡壘，讓“不可成藥”的魔咒將成歷史（KRAS突變克星出現(xiàn)！肺癌喜迎三大高效靶向藥，疾病控制率達(dá)100%）。

KRAS G12C是一種KRAS突變的特定類(lèi)型，約占所有KRAS突變的44%，其中在非小細(xì)胞肺癌中最常見(jiàn)，占14%。AMG 510就是專(zhuān)門(mén)針對(duì)這種突變亞型，最早在2013年被研發(fā)，是首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的KRAS抑制劑。

2019年WCLC大會(huì)上，在可評(píng)估療效的23例肺癌患者中，有效率為48%，疾病控制率達(dá)到96%。如果使用960mg劑量，AMG 510的有效率能提升到54%，疾病控制率達(dá)到100%。

目前，F(xiàn)DA已經(jīng)授予AMG 510孤兒藥資格，用于KRAS G12C陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌。2020年3月9日，國(guó)家藥監(jiān)局（CDE）官網(wǎng)更新，AMG 510臨床申請(qǐng)獲藥審中心承辦，不久后將開(kāi)始臨床招募。

RET是一個(gè)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)非常重要的基因，常見(jiàn)的致癌變化有兩種：融合突變和點(diǎn)突變，主要存在與肺癌和甲狀腺癌中。

在非小細(xì)胞肺癌患者中，RET融合突變的患者只占1%~2%，特征與EGFR/ALK突變類(lèi)似，那就是腺癌患者比例高，不抽煙的患者比例高，年輕患者比例高。

并且RET融合突變的患者對(duì)PD-1/PD-L1單抗治療不敏感，主要靠化療或者多靶點(diǎn)的抑制劑（比如卡博替尼），不僅療效欠佳，而且副作用較大。

最近幾年，高選擇性的RET抑制劑終于被開(kāi)發(fā)出來(lái)。2020年5月8日，Selpercatinib（LOXO-292）在美國(guó)獲批上市，成為全球第一個(gè)上市的特異性RET靶向藥。

除了這一款已經(jīng)獲批的RET抑制劑，2020 ASCO年會(huì)還報(bào)道了另一款名為Pralsetinib（BLU-667）的RET靶向藥。目前針對(duì)該藥的II期臨床研究結(jié)果已初獲“端倪”：總有效率可達(dá)65%，一線(xiàn)使用的患者73%有腫瘤緩解的跡象，95%的患者至少能夠?qū)崿F(xiàn)病情穩(wěn)定。

2020年8月26日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）最新公示，基石藥業(yè)RET抑制劑普拉替尼膠囊（Pralsetinib Capsules）擬納入優(yōu)先審評(píng)品種名單，適應(yīng)癥可能為經(jīng)含鉑化療的RET融合陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者。

這意味著普拉替尼離國(guó)內(nèi)上市不遠(yuǎn)了。

EGFR三代靶向藥耐藥一直是急需解決的難題。同時(shí)，在EGFR突變類(lèi)型中，還存在一類(lèi)我們尚無(wú)法拿下的“最難治突變”EGFR外顯子20插入突變（EGFR20ins），1~3代靶向藥療效都不好。

JNJ-372是一種可以同時(shí)靶向EGFR和MET蛋白的雙特異性抗體藥物。

2019年ASCO報(bào)道了其針對(duì)EGFR和MET突變的療效的一項(xiàng)I期臨床研究：CHRYSALIS研究，納入108例經(jīng)治EGFR突變（包括敏感突變、外顯子20插入突變及其他罕見(jiàn)突變）晚期非小細(xì)胞肺癌患者，接受JNJ-372治療。

結(jié)果顯示，58例奧希替尼耐藥患者中16例獲得部分緩解，總有效率為28%（16例部分緩解患者中：8例C797S突變，3例MET擴(kuò)增，5例其它）。

2020年ASCO報(bào)道了CHRYSALIS研究的第二階段數(shù)據(jù)，研究納入50例EGFR外顯子20插入突變患者，結(jié)果顯示，在39例可評(píng)估療效的患者中，整體有效率為36%，其中經(jīng)治患者有效率達(dá)到41%；總體人群中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.3月，經(jīng)治患者為8.6月。

2020年3月10日，F(xiàn)DA授予肺癌新藥JNJ-372突破性療法認(rèn)證，用于治療EGFR外顯子20插入突變且鉑類(lèi)化療后持續(xù)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

一旦獲批，這將是EGFR外顯子20插入突變患者的首款靶向療法。

針對(duì)上文提到的“最難治突變”，除了JNJ-372，新型靶向藥Mobocertinib（TAK-788）的出現(xiàn)有望解決EGFR外顯子20插入突變的世界難題。

Mobocertinib是一款小分子EGFR/HER2抑制劑，日前美國(guó)FDA已授予突破性療法認(rèn)定資格。

2020 AACR年會(huì)報(bào)道了I/II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。28例可供評(píng)估的EGFR 20外顯子插入突變經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者，有效率為43%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月。

目前，Mobocertinib對(duì)比化療一線(xiàn)治療EGFR外顯子20插入突變復(fù)發(fā)性或晚期非小細(xì)胞肺癌患者的III期臨床試驗(yàn)正在全球開(kāi)展。

MET的過(guò)度激活與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。

近年來(lái)，MET抑制劑的研究層出不窮，其中，Tepotinib、Capmatinib和沃利替尼是目前研究數(shù)據(jù)較多的3個(gè)藥物。

2020年3月25日，Tepotinib被日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)用于治療攜帶MET基因改變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，成為全球首個(gè)口服MET抑制劑。除此之外，2020年5月6日，Capmatinib也被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。

沃利替尼是一種強(qiáng)效、高選擇性的口服小分子MET抑制劑。2020年ASCO年會(huì)上公布的II期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，沃利替尼治療MET外顯子14跳躍突變非小細(xì)胞肺癌患者，有效率為49.2%，疾病控制率為93.4%，緩解持續(xù)時(shí)間為9.6個(gè)月。

2020年7月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式將沃利替尼用于MET外顯子14跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌的新藥上市申請(qǐng)納入優(yōu)先審評(píng)，有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的MET抑制劑。

Patritumab deruxtecan （U3-1402）是基于約57%-67%的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者均攜帶HER3蛋白表達(dá)而研發(fā)的。

它是一種靶向HER3的抗體偶聯(lián)藥物，讓靶向HER3的單抗與一種新型的細(xì)胞毒素手拉手連起來(lái)，單抗那只“手”是“帶路黨”，將U3-1402精準(zhǔn)廣泛的邀請(qǐng)進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)，然后U3-1402在腫瘤細(xì)胞里和單抗“分手”，釋放出攜帶大量細(xì)胞毒素的另一只“手”，殺滅腫瘤細(xì)胞。

在2019年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，U3-1402更新的數(shù)據(jù)顯示：I期臨床的30名EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，既有第一代治療后耐藥的，也有第二代和第三代耐藥的，中位隨訪(fǎng)4.5個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)：

• 23例可評(píng)估的患者中，疾病控制率超過(guò)95%；

• 對(duì)5例Del 19/ T790M/C797S三重基因突變的患者均起效，23例患者中6例部分緩解，客觀緩解率超過(guò)四分之一；

• 對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的疾病控制率達(dá)到85.7%。

2020年8月8日，一項(xiàng)評(píng)估Patritumab deruxtecan（U3-1402）和奧希替尼聯(lián)合治療EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床試驗(yàn)合作正式開(kāi)始，旨在探索治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的新方案。

作為一種新型抗腫瘤藥物，Oncoprex隸屬于基因治療。Oncoprex的活性成分TUSC2基因（又稱(chēng) FUS1）是一種抑癌基因，在肺癌中表現(xiàn)出抗腫瘤作用（挑戰(zhàn)EGFR靶向耐藥，基因療法緣何成為“萬(wàn)金油”）。

Oncoprex基因療法就是將TUSC2基因封裝進(jìn)由帶正電荷的脂質(zhì)分子制成的納米囊里，然后通過(guò)靜脈注射進(jìn)身體里，一旦囊泡和腫瘤細(xì)胞結(jié)合，TUSC2基因就被釋放到腫瘤細(xì)胞里，從而恢復(fù)抑癌功能。

在2015年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，補(bǔ)充外源性的TUSC2基因使肺癌細(xì)胞對(duì)EGFR抑制劑的敏感性增加了，甚至EFGR敏感突變陰性的肺癌細(xì)胞也對(duì)治療有了反應(yīng)。2018年的一項(xiàng)研究在KRAS突變的小鼠模型中，TUSC2納米微粒聯(lián)合PD-1單抗可顯著降低腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)生存期。

根據(jù)官網(wǎng)公開(kāi)的數(shù)據(jù)，Oncoprex聯(lián)合厄洛替尼的I/II期臨床試驗(yàn)顯示，總體疾病控制率為78%，顯著優(yōu)于以往試驗(yàn)中58%的疾病控制率，表明Oncoprex可以克服厄洛替尼的耐藥問(wèn)題。

2020年1月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予Oncoprex聯(lián)合奧希替尼治療非小細(xì)胞肺癌快速審核資格。除此之外，Oncoprex和帕博利尤單抗（K藥）免疫治療的聯(lián)合療法也正在試驗(yàn)計(jì)劃當(dāng)中。

只要思想不滑坡，辦法總比困難多！面對(duì)久治不愈的肺癌，全世界的科學(xué)家、醫(yī)生都在和我們并肩作戰(zhàn)！期待有越來(lái)越多的藥物上市，給患者提供更多更適宜的選擇！

責(zé)任編輯：覓健科普君