【原】中國(guó)的雙抗研發(fā)新星——2020西普會(huì)訪談康方生物副總裁陳晨

新康界pro 2020-09-02

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提起康方生物(09926.HK)，給人的第一印象是一家低調(diào)的創(chuàng)新生物技術(shù)公司(biotech)，然而低調(diào)中難掩鋒芒。2020年4月24日，繼施一公創(chuàng)辦的諾誠(chéng)健華之后，康方生物(Akesobio)成為因新冠疫情在港交所第二家“云敲鑼”上市的藥企。開盤價(jià)23.5港元，較招股價(jià)上漲47%，超購(gòu)638倍，凍結(jié)資金逾1649億元，成為港股2020年開年來(lái)的“凍資王”。

在2020年西普會(huì)健康產(chǎn)業(yè)資本峰會(huì)上，圍繞“國(guó)際化與合作兩翼齊飛的雙抗研發(fā)新星”主題，中山康方生物醫(yī)藥有限公司商務(wù)拓展副總裁陳晨博士進(jìn)行了精彩的演講。會(huì)后，中康資訊產(chǎn)業(yè)資本研究中心有幸獲允對(duì)陳博士進(jìn)行專訪。現(xiàn)基于訪談內(nèi)容，結(jié)合適當(dāng)拓展，與讀者進(jìn)行分享。

【話題1】概況

康方生物作為一家專注于創(chuàng)新抗體藥物的biotech，相比其他同樣專注于創(chuàng)新抗體藥物的biotech，如先后創(chuàng)立的康寧杰瑞、信達(dá)生物、君實(shí)生物，有哪些優(yōu)勢(shì)或者特點(diǎn)？

陳博士介紹康方生物目前是一家致力于自主發(fā)現(xiàn)、開發(fā)及商業(yè)化同類首創(chuàng)(first-in-class)和同類最佳(best-in-class)療法的臨床階段生物制藥公司。公司的研發(fā)目標(biāo)是高水平的創(chuàng)新，而非較容易、較常見的仿創(chuàng)(me-too)，從而實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的差異化，為后續(xù)商業(yè)化的成功奠定基礎(chǔ)。

2012年3月康方生物成立，8年時(shí)間康方生物自主開創(chuàng)了以創(chuàng)新ACE(Akeso Comprehensive Exploration)-康方全方位探索平臺(tái)為核心的抗體藥物研發(fā)體系。ACE涵蓋了全面一體化的藥物研發(fā)功能，包括靶點(diǎn)驗(yàn)證、抗體發(fā)現(xiàn)與開發(fā)、CMC生產(chǎn)工藝開發(fā)和符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)模化生產(chǎn)?？捣缴镆虼顺蔀?strong>國(guó)內(nèi)極少數(shù)能夠自主開發(fā)和生產(chǎn)候選藥物，而極少依靠外部供應(yīng)商的創(chuàng)新藥企之一。這使公司能夠提高生產(chǎn)效率、降低成本，有效地管理開發(fā)過(guò)程和進(jìn)度。

康方生物的研發(fā)管線主要涉及腫瘤、自身免疫、炎癥、代謝疾病等治療領(lǐng)域，目前擁有20+在研產(chǎn)品，其中12個(gè)處于臨床階段(圖表1)，在全球開展40多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。公司對(duì)于雙特異性抗體研發(fā)投入了較多精力，6個(gè)雙抗中有2個(gè)處于臨床階段，均為全球首創(chuàng)及全球最先進(jìn)入臨床的雙抗新藥。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，公司利用專有的TETRABODY技術(shù)自主開發(fā)出全球同類首創(chuàng)雙抗AK104(PD-1/CTLA-4)和AK112(PD-1/VEGF)。在自身免疫治療領(lǐng)域，公司開發(fā)了潛在的同類最佳雙抗AK101(IL-12/IL-23)。以上3個(gè)雙抗均入選國(guó)家科技重大專項(xiàng)重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目，AK104項(xiàng)目還被中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)和《中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)》雜志共同評(píng)為“2017年中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)十大進(jìn)展”之一。

圖表1. 康方生物已進(jìn)入臨床階段的主要研發(fā)項(xiàng)目(2020.8.17)

來(lái)源：公司2020中報(bào)、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

對(duì)于單抗藥物，康方生物的研發(fā)項(xiàng)目覆蓋了傳統(tǒng)的和較新的靶點(diǎn)，在腫瘤領(lǐng)域有PD-1、VEGFR-2和CD47；在免疫領(lǐng)域有IL-17和IL-4R；在腫瘤/免疫領(lǐng)域有CD73和IL-1β；在心血管領(lǐng)域有PCSK9。

【話題2】雙抗

康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗、PD-1/VEGF雙抗相比于單抗聯(lián)用有哪些優(yōu)勢(shì)，相比其他公司的雙抗有哪些優(yōu)勢(shì)？

陳博士指出隨著PD-(L)1抗體逐漸成為多種癌癥的標(biāo)準(zhǔn)療法，更多的聯(lián)合療法和以PD-(L)1為骨干的雙抗療法有望具有較高的療效和安全性，從而逐步提高市場(chǎng)滲透率。根據(jù)Frost & Sullivan報(bào)告，預(yù)計(jì)2030年中國(guó)和美國(guó)基于PD-(L)1的療法(包括PD-(L)1單一療法、組合療法、雙抗療法)的市場(chǎng)規(guī)?？蛇_(dá)到200億美元和380億美元，其中基于PD-(L)1的雙抗療法滲透率預(yù)期分別達(dá)到至少25%和33%。

目前，全球范圍內(nèi)基于PD-(L)1的雙抗尚無(wú)產(chǎn)品獲批上市，國(guó)外臨床階段項(xiàng)目約有十余項(xiàng)，國(guó)內(nèi)臨床階段項(xiàng)目約有十項(xiàng)。國(guó)內(nèi)藥企的雙抗研發(fā)進(jìn)展最快的是康方生物的AK104(PD-1/CTLA-4)和康寧杰瑞的KN046(PD-L1/CTLA-4)，其余雙抗大多處于臨床1期。

圖表2. 中國(guó)基于PD-(L)1的雙抗在研產(chǎn)品

來(lái)源：2020中報(bào)、公司網(wǎng)站、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

在適應(yīng)癥布局方面，仔細(xì)比較AK104和KN046，可見兩者的適應(yīng)癥基本都處于臨床2期，其中康方生物的AK104布局了11個(gè)適應(yīng)癥，包括胃癌、肝癌和非小細(xì)胞肺癌等大癌種；康寧杰瑞的KN046涉及6個(gè)適應(yīng)癥，包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)等癌種。

在進(jìn)度方面，AK104通過(guò)開發(fā)市場(chǎng)相對(duì)較小的2/3線宮頸癌，從而在審批上得到扶持。2020年3月，AK104的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，啟動(dòng)單藥2線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，并已成功完成首例患者給藥。8月，F(xiàn)DA授予AK104快速審批通道(Fast Track)資格。2020年5月，AK104獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，啟動(dòng)3線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，已成功完成首例患者給藥?？捣缴镱A(yù)計(jì)將在2021年下半年提交AK104的上市申請(qǐng)?？祵幗苋饎t在2020年8月正式開展一項(xiàng)多中心3期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估KN046聯(lián)合鉑基化療在IV期鱗狀NSCLC患者中的療效與安全性。考慮到AK104的2期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)開始的較早，以及FDA的快速審批通道，如果AK104能夠率先上市，將成為全球首款獲批上市的基于PD-(L)1的雙抗療法。

目前，PD-1單抗Opdivo(納武利尤單抗)和全球唯一獲批上市的CTLA-4單抗Yervoy(伊匹單抗)的聯(lián)合療法是全球唯一獲批的PD-(L)1和CTLA-4聯(lián)合療法。與單一療法相比，同時(shí)使用PD-1單抗和CTLA-4單抗的聯(lián)合療法可獲得更佳的療效，但是出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件(SAE)的概率更高(圖表3)。

圖表3. 納武利尤單抗單藥與聯(lián)合伊匹單抗的比較

來(lái)源：FDA、clinicaltrials.gov、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

康方生物在2019年CSCO(中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì))年會(huì)上公布了AK104單藥治療晚期實(shí)體瘤(NCT03261011，AK104-101)及聯(lián)合奧沙利鉑/卡培他濱(mXELOX)一線治療不可手術(shù)切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌的多中心、開放性、1/2期臨床研究(NCT03852251，AK104-201)的初步結(jié)果。對(duì)于不限癌種、多線治療失敗的晚期實(shí)體瘤，AK104的客觀緩解率(ORR)為23%(8/35)，疾病控制率(DCR)為43%(15/35)，與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的概率為12.5%。該數(shù)據(jù)初步表明，AK104既可保持PD-1單抗和CTLA-4單抗聯(lián)合療法的療效，同時(shí)又具備更好的安全性。

AK104利用TETRABODY技術(shù)構(gòu)建，是一種靶向T細(xì)胞表面免疫檢查點(diǎn)PD-1和CTLA-4的新型四價(jià)雙特異性抗體。PD-1和CTLA-4在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)上共表達(dá)，但不在正常外周組織淋巴細(xì)胞中表達(dá)。因此，AK104對(duì)腫瘤微環(huán)境中淋巴細(xì)胞的親和力可能高于正常外周位點(diǎn)的親和力(圖表4)。此外，AK104與共表達(dá)PD-1和CTLA-4的TIL細(xì)胞4價(jià)結(jié)合，相對(duì)于普通雙價(jià)雙抗具有更強(qiáng)的結(jié)合力。

圖表4. AK104在腫瘤微環(huán)境和外周位點(diǎn)與T細(xì)胞的結(jié)合示意

來(lái)源：2020西普會(huì)資本峰會(huì)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

【話題3】戰(zhàn)略

本屆西普會(huì)資本峰會(huì)為康方生物擬定的演講主題“國(guó)際化與合作兩翼齊飛的雙抗研發(fā)新星”是否比較合適地概括了康方的戰(zhàn)略？

陳博士認(rèn)為國(guó)際化是目前全球創(chuàng)新藥研發(fā)的公認(rèn)策略，不但中國(guó)藥企積極在國(guó)外進(jìn)行研發(fā)申報(bào)，而且國(guó)外藥企從加速將境外上市的創(chuàng)新藥引入國(guó)內(nèi)，逐漸發(fā)展到在中國(guó)同步進(jìn)行研發(fā)，甚至選擇中國(guó)作為首個(gè)上市地點(diǎn)。中國(guó)藥監(jiān)政策經(jīng)過(guò)改革，加大了對(duì)國(guó)際化的扶持。中國(guó)藥企在國(guó)外獲得的臨床數(shù)據(jù)不僅可以用來(lái)申請(qǐng)國(guó)外上市，還可以比較方便的用于申請(qǐng)國(guó)內(nèi)上市。包括康方生物在內(nèi)的中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)積極進(jìn)行國(guó)際化布局。

除了積極在國(guó)外開展臨床研發(fā)與申報(bào)，康方生物還一直在尋求與國(guó)內(nèi)外大型、知名藥企建立增值的伙伴關(guān)系，促進(jìn)共同發(fā)展。

2015年11月，公司將自主發(fā)現(xiàn)的CTLA-4單抗AK107(MK-1308)的全球獨(dú)家開發(fā)和推廣權(quán)轉(zhuǎn)讓給默沙東(MSD)，從而將獲得總價(jià)2億美元，涵蓋開發(fā)和推廣的階段式付款。康方生物成為中國(guó)首家授出自主研發(fā)抗體許可給全球top10制藥公司的本土生物技術(shù)公司(biotech)。2019年ASCO(美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì))年會(huì)公布了PD-1單抗Keytruda聯(lián)合該藥物一線治療晚期NSCLC的1期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，安全性和療效良好。在2期臨床試驗(yàn)的推薦劑量下，客觀緩解率(ORR)為33%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)為67%，6個(gè)月總生存率(OS)為89%。

2016年10月，康方生物與港股上市公司東瑞制藥(02348.HK)簽訂合資協(xié)議，開發(fā)PCSK9單抗AK102(ebronucimab，依布洛昔單抗)和VEGFR-2單抗AK109?？捣缴锾峁〢K102和AK109在全球范圍內(nèi)的全部權(quán)利、所有權(quán)和權(quán)益，以換取合資企業(yè)康融東方65%的權(quán)益，而東瑞制藥投資現(xiàn)金人民幣1.5億元以換取合資企業(yè)35%的權(quán)益。康方生物將牽頭研發(fā)，心血管疾病治療領(lǐng)域具有強(qiáng)大商業(yè)化能力的東瑞制藥在未來(lái)牽頭商業(yè)化。

AK102目前在中國(guó)正在開展臨床2期試驗(yàn)，用于治療純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)、雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH)，以及具有極高或高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的高膽固醇血癥患者?？捣缴飳⑾驀?guó)家藥監(jiān)局申請(qǐng)罕見病藥資格，以加快批準(zhǔn)AK102用于治療HoFH。AK102有可能會(huì)成為首個(gè)在中國(guó)上市的國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的PCSK9單抗。

2019年6月，康方生物與中國(guó)生物制藥(1177.HK)的主要子公司正大天晴簽訂合資協(xié)議，雙方共同成立合資公司正大天晴康方?？捣缴锾峁㏄D-1單抗AK105(penpulimab，派安普利單抗)的全部權(quán)利、所有權(quán)和權(quán)益，以換取合資公司50%的權(quán)益。正大天晴投資現(xiàn)金約人民幣3.447億元以換取合資公司50%的權(quán)益。正大天晴康方將獲得AK105在中國(guó)的獨(dú)家銷售權(quán)，康方生物獲得在中國(guó)使用正大天晴的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼開發(fā)聯(lián)合療法的獨(dú)家權(quán)利。

目前PD-1單抗中國(guó)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，已上市2款進(jìn)口和4款國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品，還有十余種在研產(chǎn)品處于臨床2期及以上階段。AK105通過(guò)Fc區(qū)突變而完全去除Fc受體和補(bǔ)體介導(dǎo)效用功能，同時(shí)與國(guó)外已上市PD-1抗體相比抗原結(jié)合解離速率較慢，使其更有效地阻斷PD-1通路，并維持更強(qiáng)的T細(xì)胞抗腫瘤活性，有可能成為臨床獲益更好的抗PD-1藥物。

2020年5月22日，國(guó)家藥監(jiān)局已受理派安普利單抗(AK105，暫定商品名：安尼可)的新藥上市申請(qǐng)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)患者。未來(lái)，AK105在研發(fā)方面繼續(xù)開發(fā)多種適應(yīng)癥及聯(lián)合療法(圖表5)，在商業(yè)化方面依托中國(guó)生物制藥強(qiáng)大的商業(yè)化實(shí)力，包括擁有約12000名專業(yè)銷售人員的中國(guó)最大醫(yī)藥銷售團(tuán)隊(duì)之一。

圖表5. 派安普利單抗(AK105)的臨床開發(fā)概況