作者：解螺旋.葉子

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首個(gè)免疫藥物進(jìn)入中國

Keytruda作為第一個(gè)通過FDA批準(zhǔn)上市的PD-1免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑，目前已經(jīng)來到了中國，海南省腫瘤醫(yī)院成美國際醫(yī)學(xué)中心首批進(jìn)口的24支Keytruda意味著國內(nèi)患者不用出境就能使用國外抗癌新藥。2013年2月，國務(wù)院批復(fù)成立海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)，賦予其九條優(yōu)惠政策，其中就包括對(duì)于先行區(qū)內(nèi)臨床急需的外國藥品的進(jìn)口。Keytruda的進(jìn)口將會(huì)促進(jìn)海南醫(yī)療旅游的發(fā)展。

Keytruda“搞”出的最大的新聞就是在去年治愈了美國前總統(tǒng)卡特的晚期黑色素瘤，之后Keytruda成為了當(dāng)前世界矚目的新一類抗癌免疫療法使用藥品。在今年的ASCO年會(huì)上，展現(xiàn)了治療多種癌癥的潛力。包括對(duì)肺癌、腎癌、黑色素瘤、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、腦膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌、霍奇金淋巴瘤等晚期癌癥治療方面有顯著療效，有望實(shí)質(zhì)性改善患者生存期，部分患者可實(shí)現(xiàn)無瘤生存。

在已公布的臨床數(shù)據(jù)中，針對(duì)CTLA-4耐藥的黑色素瘤客觀緩解率為26%；針對(duì)三陰乳腺癌的客觀緩解率是18.5%；效果最好的是非小細(xì)胞肺癌，一般的客觀緩解率達(dá)到39-47%，在PD-L1高表達(dá)亞組的有效率高達(dá)92%。

那Keytruda是如何做到對(duì)于多種癌癥都有如此顯著的療效的呢？這就和PD-1有關(guān)了。

PD-1為何效果拔群

PD-1最早被發(fā)現(xiàn)提出是在1992年，日本京都大學(xué)本庶佑教授在研究T細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)在一些T細(xì)胞表面上產(chǎn)生的一種蛋白，這種蛋白參與了細(xì)胞自殺的過程，因此被成為程序性死亡分子-1（programmed cell death-1，PD-1）。

本庶佑發(fā)現(xiàn)如果讓小鼠體內(nèi)PD-1失活，這些小鼠就會(huì)患上自身免疫疾病，包括輕度關(guān)節(jié)炎、心臟退化和關(guān)節(jié)病。這說明PD-1有助阻止免疫系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)失控。一般來說，早期的免疫治療藥物都以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，抵抗癌癥為主。因?yàn)榘┘?xì)胞能在體內(nèi)快速生長擴(kuò)散的一個(gè)原因就是它們抑制了免疫系統(tǒng)，而常規(guī)的化療和放療就是針對(duì)癌細(xì)胞的攻擊。

這種方法雖然有效，但并不是特異性的，好人壞人一起殺的后果就是癌癥不斷進(jìn)化，但放化療的發(fā)展開始跟不上了。因此，最高明的辦法是讓癌細(xì)胞放松對(duì)免疫系統(tǒng)的控制，讓人體強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)來解決癌細(xì)胞。嘗試過的方法包括一系列疫苗和免疫激活劑，但是沒有一種方法能夠持續(xù)地發(fā)揮良好的作用。

之后出現(xiàn)了一種叫普利姆瑪（IPI）的藥物，使黑色素瘤的存活率提高了3倍。問題在于IPI打開一種主要的免疫制動(dòng)器，讓整個(gè)免疫系統(tǒng)過度活躍，讓健康細(xì)胞和癌細(xì)胞遭受突然攻擊，對(duì)！就是和化療一樣的問題，人們更需要的是一種靶向療法。

但本庶佑認(rèn)為，PD-1只是一種在免疫系統(tǒng)表面上的受體分子，要激活它還需要一把鑰匙。而這把鑰匙就是中國科學(xué)家陳列平發(fā)現(xiàn)的程序性死亡配體-1（PD-L1）的分子。PD-1是一把T細(xì)胞活性的剎車，PD-L1就是踏在剎車上的那只腳。位于癌細(xì)胞表面上的PD-L1與PD-1達(dá)成一種類似停戰(zhàn)的和解。這會(huì)取消免疫攻擊，從而允許癌癥不受挑戰(zhàn)地增殖。至此，癌細(xì)胞如何控制免疫系統(tǒng)的謎團(tuán)就解開了。本庶佑在經(jīng)基因修飾缺乏PD-1的小鼠體內(nèi)培養(yǎng)人腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)這種腫瘤不會(huì)生長。

這個(gè)結(jié)果引起的默沙東和百時(shí)美施貴寶的興趣，分別推出了Keytruda和Opdivo。這些藥物取得如此成功的一個(gè)原因是它們重新調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)，讓它持續(xù)地進(jìn)化，從而讓腫瘤處于抑制之中，和限制癌癥逃避免疫檢測(cè)和破壞的能力，即便是癌癥產(chǎn)生上百種基因突變。

2015年Opdivo的銷售額約為4.67億美元，Keytruda的銷售額約為3.52億美元。雖然Keytruda出現(xiàn)較早，但Opdivo開始后來居上了，因?yàn)镵eytruda在黑色素瘤治療領(lǐng)域內(nèi)表現(xiàn)尤其優(yōu)秀，占據(jù)黑色素瘤抗PD-1市場(chǎng)70%的份額。而Opdivo從非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域中收益頗豐。這是一個(gè)遠(yuǎn)大于黑色素瘤的市場(chǎng)，并且Opdivo被批準(zhǔn)為用于所有患者的二線療法，而Keytruda僅被批準(zhǔn)用于那些腫瘤表達(dá)PD-1的患者中。

不過，現(xiàn)在Keytruda已經(jīng)開始進(jìn)入了中國市場(chǎng)，作為競(jìng)爭對(duì)手的Opdivo也該有所動(dòng)作了吧。