近日，默克公司宣布，其旗下免疫藥物Keytruda（Pembrolizumab）在治療頭頸部癌的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-040）中未能達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)，即單藥Pembrolizumab治療與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，未能提升患者的總生存時(shí)間。這也算是繼Nivolumab去年在非小細(xì)胞肺癌一線治療失敗后的另一失敗的大型3期臨床試驗(yàn)了。

但是，即使藥物的臨床試驗(yàn)本是如此，也阻攔不了研究者們繼續(xù)該藥物在其他疾病上的嘗試，或者精準(zhǔn)挖掘最有可能從藥物中獲益的患者。就像乳腺癌的免疫治療，三陰性乳腺癌（TNBC）因其預(yù)后差，缺少有效藥物，不斷有很多藥物測試在三陰性乳腺癌患者上的療效。

但是，三陰性乳腺癌或炎性乳腺癌中有大量的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs），這些淋巴細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)量很高，這或許提示了PD-1/PD-L1抑制劑可能在這類乳腺癌中有廣闊的應(yīng)用前景，而用免疫療法治療三陰性乳腺癌的臨床試驗(yàn)也開展有一段時(shí)間了。

在路上，是對(duì)目前藥物研發(fā)狀態(tài)的簡潔描述，一定要加一個(gè)定語的話，那就是在奔向光明的分叉路上。

盡管很早就有免疫檢查點(diǎn)抑制劑在三陰性乳腺癌的治療，但是一直以來都存在緩解率偏低的問題，每100位患者中，接受免疫治療后出現(xiàn)腫瘤明顯緩解的患者不到20位。但值得注意的是，患者如果出現(xiàn)腫瘤縮小，緩解持續(xù)的時(shí)間往往會(huì)比傳統(tǒng)的治療要長。

所以，研究者們正在努力解決以下幾個(gè)關(guān)于免疫治療三陰性乳腺癌的幾個(gè)問題：

1. 免疫治療適用于三陰性乳腺癌的幾線治療？（需要考慮藥物用于新診斷的、還是傳統(tǒng)治療耐藥的，還是其他情況下的TNBC）

2. 未來用藥是聯(lián)合用藥還是單藥治療？

3. 早期乳腺癌可以接受免疫治療嗎？

1.關(guān)于單藥免疫療法在不同線三陰性乳腺癌患者中的應(yīng)用

目前在三陰性乳腺癌中有較多臨床數(shù)據(jù)的是PD-L1抑制劑Tecentriq（Atezolizumab）以及PD-1抑制劑 Keytruda（Pembrolizumab），這些藥物單藥治療轉(zhuǎn)移性TNBC顯示有一定的腫瘤緩解率及持續(xù)的緩解效果。

Tecentriq（Atezolizumab）

▲ Tecentriq（Atezolizumab）

在2017年美國癌癥研究協(xié)會(huì)（American Association for Cancer Research）年會(huì)上，研究者公布了一項(xiàng)Tecentriq單藥治療轉(zhuǎn)移性TNBC的1期小范圍臨床試驗(yàn)結(jié)果。其中包括新診斷和已經(jīng)接受過治療后進(jìn)展的晚期三陰性乳腺癌患者。Tecentriq一線治療新診斷的19名TNBC患者，患者客觀緩解率（ORR）為26%。而Tecentriq二線治療之前接受過一次系統(tǒng)治療的28名TNBC患者，患者ORR為4%。Tecentriq三線及以上治療65名TNBC患者，患者ORR為8%。所有患者ORR為10%，出現(xiàn)緩解的患者平均緩解持續(xù)時(shí)間為21.1個(gè)月，這對(duì)于只能獲取9-12個(gè)月持續(xù)緩解時(shí)間的常規(guī)治療而言，是個(gè)非常不錯(cuò)的效果。

而這項(xiàng)研究也是目前乳腺癌免疫治療隨訪時(shí)間最長的一項(xiàng)研究，接受Tecentriq一線治療的患者，1年及2年整體生存率分別為63%及47%，而作為2線及2線以上治療的患者，1年及2年的整體生存率則分別為37%及18%。

這種在不同線治療中顯示不同的治療效果，在傳統(tǒng)治療中也是比較常見的現(xiàn)象。

Keytruda（Pembrolizumab）

▲ Keytruda（Pembrolizumab）

Keytruda在這方面也做了研究，該試驗(yàn)為一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-086），分為A、B兩組，其中A組170名患者，為接受過多次系統(tǒng)治療后進(jìn)展的患者，A組中60%的患者PD-L1表達(dá)陽性；B組有52名患者，之前沒有接受過系統(tǒng)治療，B組中患者全部為PD-L1表達(dá)陽性。所有患者接受Keytruda單藥治療，劑量為200mg，每3周1次。

結(jié)果：在A組患者中，客觀緩解率為4.7%，只有8位患者腫瘤縮小，其中1位患者（0.6%）腫瘤完全消失。PD-L1表達(dá)似乎與緩解率沒有相關(guān)性，PD-L1陽性患者緩解率為4.8%，PD-L1陰性患者緩解率為4.7%。

而在將Keytruda作為一線治療的B組患者中，有12名患者（23%）腫瘤明顯縮小，其中4名患者腫瘤完全消失?；颊?個(gè)月到6個(gè)月無進(jìn)展生存率分別為41%及28%，平均無進(jìn)展生存時(shí)間為2.1月。

毋庸置疑的是，三陰性乳腺癌是比較特殊的一類疾病，如果患者將免疫作為二線及后線治療，需要仔細(xì)衡量可能出現(xiàn)的獲益和付出的代價(jià)。

2.化療聯(lián)合免疫治療

如上數(shù)據(jù)顯示，單藥免疫治療對(duì)于三陰性乳腺癌有一定的療效，尤其是一線治療方面，但是緩解率較低，怎么提高緩解率呢？

既然傳統(tǒng)化療已是標(biāo)準(zhǔn)化療方式，免疫治療又有相對(duì)比較可控的副作用，兩者聯(lián)合是否會(huì)出現(xiàn)1+1＞2的效果呢？

免疫治療聯(lián)合化療在其他腫瘤已經(jīng)不是什么新鮮事，Keytruda已獲FDA批準(zhǔn)聯(lián)合化療用于晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的一線治療，也就是說初次診斷為非鱗癌的非小細(xì)胞肺癌患者如果沒有其他靶向藥可以選擇的話，可以考慮化療聯(lián)合免疫治療。

那么化療聯(lián)合免疫治療在三陰性乳腺癌中是否也有同樣的療效呢？

接下來的幾個(gè)臨床試驗(yàn)對(duì)這個(gè)問題進(jìn)行了回答。

Keytruda（Pembrolizumab）

在一項(xiàng)IB/II期研究中，采用Keytruda聯(lián)合艾日布林（Eribulin, Halaven）治療晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。其中一半患者之前沒有接受過化療，這些患者中有 43.6%為 PD-L1陽性表達(dá)。結(jié)果顯示，在中期分析中，39位患者中有13位患者腫瘤明顯縮?。?3.3%），其中1位患者腫瘤完全消失，另外還有12位患者腫瘤大小穩(wěn)定超過8周，3位患者腫瘤大小穩(wěn)定超過24周。

目前還有一項(xiàng)正在進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-355），研究的是Keytruda聯(lián)合常規(guī)化療一線治療局部晚期、無法手術(shù)或晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。該臨床試驗(yàn)擬招募858名TNBC患者。

Tecentriq（Atezolizumab）

有一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)研究了Tencentriq聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Abranxane）治療晚期三陰性乳腺癌的療效和安全性。結(jié)果顯示，所有24位可評(píng)估的患者中，有10位患者腫瘤緩解（ORR 42%， CR為3%）。一線治療的13位患者，客觀緩解率為46%，完全緩解率為3%。

基于以上研究，目前還有一項(xiàng)大型3期臨床試驗(yàn)（IMpassion），擬招募900例未接受治療的三陰性乳腺癌患者，對(duì)比Tecentriq聯(lián)合白蛋白結(jié)合紫杉醇和單藥白蛋白結(jié)合紫杉醇治療的療效和安全性。

3.早期乳腺癌新輔助免疫治療

除了針對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌以外，免疫治療目前也在嘗試是否能用于早期乳腺癌的術(shù)前輔助化療。

有一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)（I-SPY 2）招募了249名浸潤性乳腺癌患者，其中180名患者接受紫杉醇單藥治療，另外69名患者接受紫杉醇聯(lián)合Keytruda治療，兩組患者之后都繼續(xù)接受多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，治療周期為4個(gè)周期。試驗(yàn)分為兩組：HR+、HER2-乳腺癌患者和TNBC患者。

結(jié)果顯示，在HR+HER2-患者中，聯(lián)合免疫治療組患者腫瘤完全緩解率明顯優(yōu)于紫杉醇單藥組（聯(lián)合免疫新輔助組34.2%VS13.6%單藥紫杉醇組）。TNBC患者也具有同樣的腫瘤完全緩解優(yōu)勢（聯(lián)合免疫新輔助組62.4%VS22.3%單藥紫杉醇組）。

▲ 晚期三陰性乳腺癌不同免疫治療方案客觀緩解率差異

三陰性乳腺癌的新藥物及新方案的研究仍在繼續(xù)進(jìn)行，諸如IMMU-132等新藥也在準(zhǔn)備為最后的上市沖刺。相信不久的未來，三陰性乳腺癌患者也會(huì)迎來新藥選擇的春天。