中國心臟大會在北京召開，在本次大會上，來自南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院心內科的許頂立教授以“心衰利尿劑抵抗發(fā)生機制及處理策略”為題做了精彩報告。

一、發(fā)生利尿劑抵抗的原因

左心衰竭的主要表現(xiàn)是肺循環(huán)淤血，右心衰竭的主要表現(xiàn)是體循環(huán)淤血。心衰患者常伴有水鈉潴留，而水鈉潴留是出現(xiàn)心衰癥狀的主要原因，所以利尿劑仍然是心衰治療的關鍵環(huán)節(jié)。合理利用利尿劑是其他心衰治療藥物取得成功的關鍵因素之一。

在2016歐洲心衰指南推薦的HFrEF治療流程中，利尿劑占據(jù)了重要地位。

圖1 2016歐洲指南推薦的HFrEF治療流程

體液潴留會使患者預后惡化。靜脈淤血是導致急性心衰患者腎功能惡化的最主要原因，而腎功能惡化又可以反過來加重心衰，形成惡性循環(huán)。因此，迅速排除機體內過多潴留的水鈉和降低體循環(huán)靜脈壓可能是防治心衰患者利尿劑抵抗的最重要方法和手段。

ADHERE研究發(fā)現(xiàn)，50%急性心衰患者住院期間的體重變化并不理想，這實際上反映出了很大比例的急性心衰患者存在利尿劑抵抗問題。心衰患者“利尿劑抵抗”和心腎綜合征的防治十分重要。2007年公布于《中華心血管病雜志》的文章指出，心衰進展和惡化時常需要加大利尿劑劑量，最終再大劑量亦無反應時，即出現(xiàn)利尿劑抵抗；2001年ACC/AHA聯(lián)合頒布的指南認為，在急性心衰患者中，盡管利尿劑劑量遞增但仍無法充分控制水鈉潴留時被稱為利尿劑抵抗。

講者與其他數(shù)位專家于2015年發(fā)表在《中華心血管病雜志》的文章指出，不恰當?shù)拇髣┝渴褂美騽﹦t會導致血容量不足，發(fā)生低血壓、腎功能不全和電解質紊亂的風險；同時也是對利尿劑反應減退的重要原因，在診斷利尿劑抵抗之前必須除外血容量不足。他們認為發(fā)生利尿劑抵抗的可能原因包括：

? 閾藥物

? 制動現(xiàn)象

? 利鈉反應減弱或消失

? 利尿后鈉潴留或反跳

? 非甾體類抗炎藥

? 高鹽飲食

? 低鈉血癥

? 低蛋白血癥

? 腎功能受損

二、利尿劑抵抗者的藥物治療

1.增加袢利尿劑劑量

在使用常用劑量（如呋塞米20-40 mg/天）效果不佳時，可在嚴密監(jiān)測腎功能和電解質的情況下根據(jù)臨床情況增加利尿劑劑量，應用過程中應監(jiān)測尿量，并根據(jù)尿量和癥狀的改善調整劑量。

2.改變袢利尿劑應用方式或藥物

1）利尿劑由口服改為靜脈注射；

2）靜脈持續(xù)和多次應用可以避免因為利尿劑濃度下降引起的鈉水重吸收；

3）更換或聯(lián)合應用不同袢利尿劑。

3.糾正低氧、酸中毒、低鈉、低鉀等，尤其注意避免和糾正低血容量狀態(tài)

4.噻嗪類利尿劑可有效輔助袢利尿劑

噻嗪類利尿劑通常在應用袢利尿劑前1小時給藥，這種方案可有效的克服利尿劑抵抗，但需要嚴密監(jiān)測體液狀態(tài)和血清電解質。因為這種聯(lián)合應用可引起嚴重血容量不足或電解質紊亂，從而增加心律失常風險。

5.使用能產生利鈉效果劑量的醛固酮拮抗劑

這是克服利尿劑抵抗的另一種方法。雖然這些藥物屬于利尿劑，但其標準劑量對慢性心衰患者的利尿作用有限。較大劑量的螺內酯可輔助袢利尿劑實現(xiàn)利鈉作用。由于這種方法的安全性數(shù)據(jù)有限，使用時需非常謹慎，并密切監(jiān)測容量狀態(tài)和電解質，避免高血鉀。

6.改用或聯(lián)合血管加壓素2受體阻斷劑

托伐普坦臨床試驗證明了其安全性及有效性，具有僅排水不利鈉的作用，對頑固性水腫或低鈉血癥者療效顯著。推薦用于心衰患者常規(guī)利尿劑利鈉效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向的患者，可顯著增加尿量和改善充血相關癥狀。

7.將高滲鹽水（HSS）或白蛋白與袢利尿劑短期混合應用的積極結果

注意事項：

? 低容量HSS或白蛋白有益的假設機制包括改善神經激素抑制和腎臟血流，從而恢復有效動脈容量和增強利尿劑的反應性；

? 然而，鑒于急性心衰患者機體總鈉量過多，使用這種抑制機體不良反應和促進利尿療效的治療方案還需更嚴謹?shù)膶φ赵囼瀬眚炞C。

8.小劑量奈西利肽、小劑量多巴胺分別與袢利尿劑聯(lián)合用藥的問題

早期研究表明，小劑量多巴胺增加穩(wěn)定性心衰患者的腎小球濾過率和腎血流量；急性心衰的腎臟優(yōu)化治療評估（ROSE-AHF）在急性心衰伴腎功能不全患者中對小劑量奈西利肽、小劑量多巴胺分別與袢利尿劑聯(lián)合用藥能否增加尿量和改善腎功能進行了研究，但是整體結果為陰性。

9.利尿劑聯(lián)用

圖2 利尿劑聯(lián)用

1）無痛風或重度高尿酸血癥患者：

第一步：袢利尿劑 醛固酮拮抗劑 噻嗪類利尿劑

第二步：袢利尿劑 醛固酮拮抗劑 噻嗪類利尿劑 芪藶強心膠囊（非低鈉血癥者）

第三步：袢利尿劑 醛固酮拮抗劑 噻嗪類利尿劑 托伐普坦（低鈉血癥患者）

第四步：加用新活素

2）有痛風或重度高尿酸血癥患者：

第一步：袢利尿劑 醛固酮拮抗劑 芪藶強心膠囊

第二步：袢利尿劑 醛固酮拮抗劑 托伐普坦

第三步：加用新活素

第四步：可考慮加用噻嗪類利尿劑

除藥物治療以外，超濾成為了“利尿劑抵抗”心衰患者替代的治療手段；必須注意的是，血管內血容量的移除率不能超過毛細血管再充盈率。無論是住院還是門診患者，反復超濾的獲益并不明確。指南推薦，超濾治療僅用于對初始藥物治療無反應的患者（IIa類，證據(jù)級別B）。