腦卒中又稱“腦中風(fēng)”、“腦血管意外”，是一組以腦部缺血或出血為主要臨床表現(xiàn)的一大類疾病，具有較高的病死率和致殘率。缺血性腦卒中是指由于腦動(dòng)脈的閉塞而引起的腦組織缺血、腦梗死，占我國所有腦卒中病人的69.6%~70.8%，是最為常見的腦卒中類型。由于該病發(fā)病緊急或危重，再加之搶救不及時(shí)，往往在病程后期產(chǎn)生一系列由神經(jīng)功能障礙所引起的后遺癥。

針對缺血性腦卒中后期功能障礙的恢復(fù)性治療，臨床上主要采用康復(fù)運(yùn)動(dòng)和藥物輔助治療等手段。這些治療雖然有助于腦卒中后患者的功能恢復(fù)，但仍有一部分患者存在語言、運(yùn)動(dòng)等方面的功能障礙并伴隨一生。這不僅影響了患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也給家庭和社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)，解決這些人的功能障礙問題具有重要的臨床意義。

當(dāng)前，國際上很多研究機(jī)構(gòu)正在嘗試采用多種干細(xì)胞治療缺血性腦卒中患者。

干細(xì)胞是一類具有自我更新能力、高度未分化性和多向分化潛能的細(xì)胞。近年來，干細(xì)胞研究以及利用干細(xì)胞治療疾病的細(xì)胞組織工程學(xué)，已經(jīng)成為繼人類基因組測序完成后，生命科學(xué)研究中最活躍的領(lǐng)域之一。干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，為缺血性腦卒中的治療提供了一個(gè)嶄新的、充滿希望的方向。

在大量的干細(xì)胞成功治療腦卒中動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，多個(gè)國家已開始進(jìn)行干細(xì)胞治療腦卒中的臨床轉(zhuǎn)化研究。采用的研究方式主要有兩種，一種屬于內(nèi)源性治療，即通過應(yīng)用神經(jīng)生長因子等藥物(如神經(jīng)生長因子、神經(jīng)節(jié)苷脂等)激活休眠的內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)修復(fù);另外一種屬于外源性治療，即通過將體外培養(yǎng)的干細(xì)胞注射入患者機(jī)體內(nèi)，來促進(jìn)腦卒中后神經(jīng)功能修復(fù)。

自2007 年開始，干細(xì)胞治療腦卒中的重要性獲得了國際研究人員的高度重視，美國因此發(fā)布了第一個(gè)包括臨床前研究和臨床試驗(yàn)早期階段設(shè)計(jì)的指南(STEPS-I)。2011 年，在美國食品藥物管理局的參與下，腦卒中專家對指南進(jìn)行了改進(jìn)(STEPS-II);2014 年，該指南再次獲得更新，并增添了關(guān)于臨床試驗(yàn)后期設(shè)計(jì)的內(nèi)容(STEPS-III) 。在 STEPS 系列指南發(fā)布后，采用干細(xì)胞療法治療腦中風(fēng)的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)陸續(xù)報(bào)道了可喜的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。截止2020 年1 月，美國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(Clinical Trials.gov)顯示與干細(xì)胞治療腦卒中相關(guān)的臨床試驗(yàn)共有 86 項(xiàng)。

在干細(xì)胞治療腦卒中的臨床試驗(yàn)中，使用間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生物治療腦卒中的臨床試驗(yàn)共有 22 項(xiàng)(見表 1)，也是較多的臨床研究項(xiàng)目。

這 22 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，有 12 項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用的是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(其中采用自體骨髓來源 8 項(xiàng)，異體骨髓來源 4 項(xiàng));有 4 項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用的是臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞;有 3 項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用的是脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(自體脂肪來源 2 項(xiàng)，異體脂肪來源 1 項(xiàng));組織來源未提及的異體間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn) 2 項(xiàng);異體間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體臨床試驗(yàn) 1 項(xiàng)。這 22 項(xiàng)采用間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中的臨床試驗(yàn)均為 I 期臨床試驗(yàn)或 II 期臨床試驗(yàn)。啟動(dòng)最早的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目為 NCT00535197，啟動(dòng)時(shí)間為 2007 年 10 月，項(xiàng)目于 2012 年 12 月結(jié)束;2019 年新啟動(dòng)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目為NCT04097652，NCT03384433和NCT04093336，這三個(gè)項(xiàng)目預(yù)計(jì)將在2021年12月(NCT03384433) 和 2022 年 12 月(NCT04097652 和 NCT04093336)結(jié)束。目前，在有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中的臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)結(jié)果、判定指標(biāo)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。其中常用的檢測內(nèi)容主要包括不良事件的數(shù)量、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)、改良 Rankin 量表和腦梗死面積的磁共振檢測。

關(guān)于干細(xì)胞治療腦卒中的 meta 分析顯示，干細(xì)胞治療組的患者在神經(jīng)功能、運(yùn)動(dòng)功能、日常生活能力等方面明顯優(yōu)于對照組，且相關(guān)治療不存在嚴(yán)重不良反應(yīng)。采用骨髓干細(xì)胞(BMSCs)治療缺血性腦卒中的臨床實(shí)驗(yàn)顯示，通過注射 BMSCs，腦卒中患者的腦梗死面積明顯減小，其運(yùn)動(dòng)能力也獲得了不同程度的改善，BMSCs 注射不但能夠促進(jìn)缺血性腦卒中患者在亞急性期和慢性期的肢體功能康復(fù)，也能極大地幫助患者改善功能障礙并延長生存時(shí)間。研究人員在后期隨訪中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，接受 BMSCs 治療的腦卒中患者在隨訪期間的 Barthel 指數(shù)和改良 Rankin 評分均較對照組有明顯的改善，BMSCs 治療組在第 156 周和第 208 周的改良巴氏指數(shù)有著明顯的改善，直至隨訪第 208 周末，未發(fā)現(xiàn)任何與細(xì)胞治療相關(guān)的副作用。

見表. 間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生物治療腦卒中的臨床試驗(yàn)(22項(xiàng))

目前，國外已有多家公司開展了基于干細(xì)胞技術(shù)的腦卒中治療產(chǎn)品開發(fā)。在前期的臨床實(shí)驗(yàn)中，研究人員已經(jīng)證實(shí)，CTX-DP 和 Multistem 等分別來自不同的干細(xì)胞類型，例如人源永生化神經(jīng)干細(xì)胞 CTX0E03 和異體骨髓來源成體干細(xì)胞，這兩種細(xì)胞治療產(chǎn)品在植入人體后均不存在相關(guān)不良反應(yīng)，提示干細(xì)胞治療腦卒中療法具有較高的安全性。2014 年，Sanbio 公司開發(fā)了經(jīng)過遺傳修飾的間充質(zhì)干細(xì)胞 SB623 細(xì)胞產(chǎn)品，它的 I 期和 II 期臨床試驗(yàn)(NCT02448641，NCT01287936 和 NCT02416492)顯示，18 例缺血性腦卒中患者在接受該產(chǎn)品治療后，顯著改善其運(yùn)動(dòng)功能，且耐受性良好，無安全相關(guān)問題出現(xiàn)。2015 年，Athersys 公司開發(fā)的 Multistem 細(xì)胞產(chǎn)品-異體骨髓來源的干細(xì)胞，在 126 例缺血性腦卒中患者的靜脈移植實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的治療效果。該產(chǎn)品已于 2016 年獲得美國食品藥物管理局的批準(zhǔn)，現(xiàn)已進(jìn)入腦卒中治療的 III 期臨床試驗(yàn)(NCT03545607，NCT01436487 和 NCT02961504)。

多項(xiàng)研究表明，無論是自體還是異體來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)受試者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常細(xì)胞的過度生長或惡化;沒有證據(jù)表明，在相關(guān)干細(xì)胞輸注后，患者會(huì)出現(xiàn)腫瘤、感染等不良反應(yīng)。這說明，注射 BMSCs 治療缺血性腦卒中，在顯著改善患者功能障礙的同時(shí)，也具有較高的安全性。研究發(fā)現(xiàn)，BMSCs 對于患者缺血性腦卒中后功能修復(fù)機(jī)制是多因素作用的結(jié)果。在早期階段，BMSCs 通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子等物質(zhì)保護(hù)病灶周圍的神經(jīng)元、減輕炎癥反應(yīng)、消除腦細(xì)胞水腫;隨后，BMSCs 通過促進(jìn)血管生成與重建、血腦屏障的重建來減輕腦水腫，并通過促進(jìn)局部神經(jīng)軸突的發(fā)芽來形成新的突觸聯(lián)系; 在后期階段，BMSCs 通過激活腦組織內(nèi)的原始干細(xì)胞來促進(jìn)神經(jīng)再生和軸突髓鞘再生。因此，基于 BMSCs 治療腦卒中的應(yīng)用與開發(fā)方面，尚需要深入探討其治療機(jī)制。

我國在干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的研究中，已有多篇文獻(xiàn)發(fā)表，亦證實(shí)了這種治療方法的安全性和有效性。但由于缺乏前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，納入臨床研究的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目并不多見。

近日來，上海市東方醫(yī)院功能神經(jīng)科開展了一項(xiàng)采用《自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(ABMSCs)移植治療缺血性腦卒中后期功能障礙的臨床研究》，該項(xiàng)研究經(jīng)過了前期缺血性腦卒中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的臨床實(shí)驗(yàn)研究，已證實(shí)該種治療方法安全、有效。課題組利用其獨(dú)特的骨髓干細(xì)胞培養(yǎng)專利技術(shù)，能從腦卒中患者自體骨髓液中，分離培養(yǎng)BMSCs并用于臨床研究。現(xiàn)在，該項(xiàng)研究方法已經(jīng)通過醫(yī)院有關(guān)的學(xué)術(shù)和倫理批復(fù)，正在計(jì)劃籌備研究中。

一旦該項(xiàng)目進(jìn)入臨床研究階段，它將是我國第一項(xiàng)采用自體骨髓干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的臨床研究，這必將為腦卒中患者帶來福音。

研究證實(shí)，采用骨髓干細(xì)胞(BMSCs)治療缺血性腦卒中，完全有別于藥物治療。一是BMSCs有可能分化為神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，從而重建神經(jīng)通路，加速恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)功能;二是BMSCs通過旁分泌作用直接或間接促進(jìn)缺血區(qū)域的血管生成和改善組織微環(huán)境，有利于受損腦神經(jīng)功能的修復(fù)，從而減輕卒中后期的后遺癥。而藥物治療，則僅僅是改善腦循環(huán)或者提供神經(jīng)營養(yǎng)功能，其作用有限。

總之，隨著世界干細(xì)胞治療缺血性腦卒中研究的不斷深入，我們有理由相信，將有干細(xì)胞產(chǎn)品獲批用于臨床治療腦卒中，到那時(shí)，患者因腦缺血而導(dǎo)致的肢體功能障礙將得到緩解和改善，人類壽命也會(huì)進(jìn)一步延長。

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