慢性腎臟?。–KD）是一組以腎臟結(jié)構(gòu)或腎功能長(zhǎng)期異常為特點(diǎn)的臨床綜合征，發(fā)病率不斷增加，已成為當(dāng)前全球性重大公共衛(wèi)生問題。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)共同制定了《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國(guó)專家共識(shí)》，并在2015版的基礎(chǔ)上對(duì)共識(shí)進(jìn)行了更新完善。

更新要點(diǎn)

（1）CKD可根據(jù)估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）和蛋白尿水平分為低危、中危、高危和極高危。無論有無危險(xiǎn)因素，糖尿病患者均應(yīng)及早篩查蛋白尿并監(jiān)測(cè)eGFR。

（2）CKD患者血糖管理的理想策略是遵循個(gè)體化原則，在降糖達(dá)標(biāo)的同時(shí)盡量避免低血糖。

（3）常用口服降糖藥在CKD患者中應(yīng)用的臨床證據(jù)更新，同時(shí)增加鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑類藥物。

（4）SGLT-2抑制劑具有而部分二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑和格列喹酮可能具有獨(dú)立于降糖作用之外的腎臟保護(hù)作用。

（5）增加基于不同腎功能分期的口服降糖藥治療路徑。

（6）增加特殊人群的用藥推薦。

2型糖尿病合并CKD的診斷與分期

CKD定義為腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常持續(xù)時(shí)間＞3個(gè)月，且這種結(jié)構(gòu)或功能的異常對(duì)健康有影響，其診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。由糖尿病引起的CKD稱為糖尿病腎病，其診斷標(biāo)準(zhǔn)參考表2，符合任何一項(xiàng)者可考慮為糖尿病腎?。ㄟm用于1型及2型糖尿?。?span style="font-size: 16px;">

腎小球?yàn)V過率（GFR）是評(píng)價(jià)腎臟功能的重要指標(biāo)之一。推薦檢測(cè)血清肌酐，使用慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組eGFR（CKD-EPI）計(jì)算公式計(jì)算eGFR。

總體而言，GFR是腎功能的體現(xiàn)，蛋白尿可反映腎臟損傷的程度，一旦患者出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，在治療方面只能延緩而不能阻止其進(jìn)展為終末期腎病。因此，應(yīng)對(duì)eGFR和UACR均進(jìn)行監(jiān)測(cè)，評(píng)估糖尿病患者CKD的進(jìn)展程度。所有2型糖尿病患者應(yīng)每年至少進(jìn)行1次UACR和eGFR評(píng)估，有條件時(shí)應(yīng)同時(shí)進(jìn)行腎小管蛋白監(jiān)測(cè)。根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）的推薦，CKD可根據(jù)GFR和蛋白尿水平分為低危、中危、高危和極高危（圖1）。

2型糖尿病合并CKD的口服降糖藥治療原則

1

治療策略

2型糖尿病合并CKD的理想降糖策略是在有效降糖的同時(shí)，不應(yīng)增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免誘發(fā)乳酸性酸中毒或增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)新診斷2型糖尿病患者不愿接受皮下注射制劑，如胰島素及胰升糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑。對(duì)于改善生活方式而血糖仍不達(dá)標(biāo)且HbA1C＜9.0%的患者，多數(shù)應(yīng)選擇以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥治療。

2

選藥原則

中國(guó)2型糖尿病合并CKD患者宜根據(jù)腎功能情況個(gè)體化選擇口服降糖藥（圖2）。由于藥代動(dòng)力學(xué)存在差異，部分口服降糖藥物需要根據(jù)腎臟損害程度調(diào)整相應(yīng)劑量。在使用某些低血糖風(fēng)險(xiǎn)較大的口服降糖藥時(shí)需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖，確保隨機(jī)血糖＞5.0mmol/L。糖尿病合并CKD或糖尿病腎病患者應(yīng)該早期干預(yù)腎臟病變，UACR升高與eGFR下降、心血管事件、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，是重要的較敏感的觀察指標(biāo)。eGFR是CKD預(yù)后的特異性指標(biāo)。因此，需要在降糖達(dá)標(biāo)的同時(shí)關(guān)注UACR及eGFR變化，選擇有腎臟保護(hù)作用的口服降糖藥。CKD 3b～5期患者宜采用胰島素治療。若患者拒絕胰島素治療，需選擇盡可能不經(jīng)腎臟排泄的口服降糖藥物。

3

血糖控制目標(biāo)值

HbA1c升高是中國(guó)糖尿病患者蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。降糖治療應(yīng)根據(jù)患者年齡、病程、并發(fā)癥等因素綜合考慮，進(jìn)行個(gè)體化治療，以避免發(fā)生低血糖。

結(jié)合2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)提出的《中國(guó)成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專家共識(shí)》及2015年歐洲腎臟最佳臨床實(shí)踐（ERBP）推出的《糖尿病合并3b～5期CKD患者診療指南》，需對(duì)合并CKD的糖尿病患者HbA1c目標(biāo)值行分層管理。CKD 1～3a期患者，HbA1C目標(biāo)值應(yīng)控制在7.0%。CKD 3b～5期患者出現(xiàn)以下任意一條，HbA1C應(yīng)控制在≤8.5%：（1）低血糖風(fēng)險(xiǎn)高；（2）依從性不佳；（3）預(yù)期壽命較短；（4）合并心血管疾??；（5）已存在微血管并發(fā)癥。而無危險(xiǎn)因素者，若病程≥10年，HbA1c應(yīng)控制在≤8.0%，＜10年則控制在≤7.5%；否則HbA1c宜控制在＜7.0%（圖3）。

需要注意的是，當(dāng)出現(xiàn)缺鐵、維生素B12缺乏、紅細(xì)胞生成素減少、酗酒、慢性腎功能不全及高膽紅素血癥時(shí)，HbA1c可能出現(xiàn)錯(cuò)誤升高；在服用鐵劑、維生素B12、維生素C、維生素E及慢性肝臟疾病時(shí)，可能出現(xiàn)錯(cuò)誤降低。當(dāng)HbA1c測(cè)定值不可靠時(shí)，其他長(zhǎng)期血糖控制測(cè)定指標(biāo)（如糖化白蛋白）也可用于疾病的評(píng)估。但由于相關(guān)證據(jù)較少，尚不推薦糖化白蛋白取代HbA1C及目標(biāo)值。

口服降糖藥在2型糖尿病合并CKD的應(yīng)用

在臨床工作中必須充分了解各種降糖藥物的藥代和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合患者腎功能情況進(jìn)行個(gè)體化選擇，確保有效降糖的同時(shí)不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。常用口服降糖藥在2型糖尿病合并CKD人群中應(yīng)用的臨床證據(jù)以及適用人群見圖4及表3。

口服降糖藥物的聯(lián)合使用：二甲雙胍是多數(shù)2型糖尿病患者單藥治療的首選，臨床上常選擇以二甲雙胍為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，如二甲雙胍禁忌或不耐受，則可選擇其他治療藥物，如α糖苷酶抑制劑或胰島素促泌劑（如磺脲類、格列奈類）為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。聯(lián)合治療應(yīng)首先考慮安全性，其次考慮效價(jià)比。因此，優(yōu)先考慮低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小、具有潛在腎臟獲益的藥物。研究發(fā)現(xiàn)，格列喹酮聯(lián)合二甲雙胍顯著降低中國(guó)2型糖尿病患者HbA1c，不增加體重和嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)。α糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑同樣可作為二甲雙胍聯(lián)合治療的理想選擇。糖尿病合并3b～5期CKD患者使用復(fù)方制劑、三藥聯(lián)合降糖可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)高度警惕。

具有或可能具有獨(dú)立于降糖作用之外的腎臟保護(hù)作用的口服降糖藥物：某些降糖藥帶來的額外腎臟保護(hù)作用與血糖的控制無關(guān)。目前證據(jù)顯示，SGLT-2抑制劑具有而部分DPP-4抑制劑和格列喹酮可能具有獨(dú)立于降糖作用之外的腎臟保護(hù)作用。

達(dá)格列凈5～10mg每日可降低2型糖尿病合并3a期CKD患者蛋白尿水平，但用于2型糖尿病合并3b～4期CKD患者盡管能夠降低蛋白尿水平，卻未能降低血糖。恩格列凈或卡格列凈可使心血管高危的2型糖尿病患者腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)顯著下降?？ǜ窳袃?00～300mg每日用于eGFR≥30ml·min-1·（1.73m2）-1的糖尿病患者可顯著提高eGFR、降低UACR水平并減少腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，SGLT-2抑制劑能延緩腎衰發(fā)生或CKD死亡，且這種作用與血糖無關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，利格列汀可降低2型糖尿病患者尿白蛋白排泄率（UAER），延緩蛋白尿進(jìn)展，且該作用不受血壓和血糖的影響，但可能與患者基線蛋白尿水平相關(guān)。然而，利格列汀并不能夠延緩eGFR下降，不能減少終末期腎病的發(fā)生。沙格列汀也具有降低蛋白尿水平的作用，但缺乏eGFR保護(hù)的證據(jù)。

基礎(chǔ)研究表明，格列喹酮可通過逆轉(zhuǎn)腎小球基底膜增厚，改善足細(xì)胞的形態(tài)和分布，減少尿蛋白排泄，呈劑量依賴性促進(jìn)腎小管對(duì)尿蛋白的重吸收，從而降低尿蛋白水平。

基于以上證據(jù)，口服降糖藥用于伴有腎損傷或CKD糖尿病患者的治療推薦見圖5。

特殊人群的治療

1

心血管疾病患者

由于噻唑烷二酮類（TZD）、沙格列汀和阿格列汀可能增加心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)盡量避免在合并心衰的2型糖尿病患者中使用。

2

兒童和青少年患者

盡管成人2型糖尿病有多種藥物可供選擇，但對(duì)未成年人，世界上大部分地區(qū)僅批準(zhǔn)二甲雙胍應(yīng)用于10～18歲的兒童和青少年。兒童和青少年糖尿病患者HbA1C目標(biāo)應(yīng)＜7.5%。

3

老年糖尿病患者

老年2型糖尿病患者除合并CKD之外，還通常合并其他多種并發(fā)癥和伴隨癥，尤其是心血管疾病以及認(rèn)知功能障礙，因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)多種危險(xiǎn)因素的管理。老年糖尿病患者，尤其是具有合并癥的患者，不應(yīng)嚴(yán)格控制血糖。老年患者尤其應(yīng)注意避免低血糖的發(fā)生，適當(dāng)放寬降糖目標(biāo)，并視患者的具體情況而選用口服降糖藥。合并1～3a期CKD的老年糖尿病患者HbA1C目標(biāo)宜＜7.5%，3b期及以上患者宜＜8.0%，不合并其他終末期慢性疾病的老年糖尿病透析患者宜＜8.5%。如選擇使用具有低血糖風(fēng)險(xiǎn)藥物時(shí)，應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量并注意觀察患者的降糖療效和不良反應(yīng)。

4

妊娠糖尿病患者

妊娠前糖尿病患者，停用除二甲雙胍外所有口服降糖藥。但由于我國(guó)尚無二甲雙胍妊娠期應(yīng)用的適應(yīng)證，且口服降糖藥用于妊娠期糖尿病仍缺乏長(zhǎng)期安全性的數(shù)據(jù)，建議需要接受降糖治療的妊娠糖尿病患者使用胰島素，但須盡量減少低血糖。對(duì)于胰島素用量和體重均較大的妊娠糖尿病患者，在知情同意的基礎(chǔ)上可以考慮慎用二甲雙胍。

5

碘造影劑（特殊用藥方案）

接受二甲雙胍治療且eGFR≥60ml·min-1·（1.73m2）-1的糖尿病患者，在使用碘造影劑檢查前或檢查時(shí)必須停用二甲雙胍，在檢查完成至少48h后且僅在再次檢查腎功能無惡化的情況下才可以繼續(xù)服用；對(duì)于eGFR在45～60ml·min-1·（1.73m2）-1的患者，使用碘造影劑前48h必須停用二甲雙胍，在檢查完成至少48h后且僅在再次檢查腎功能無惡化的情況下才可以繼續(xù)服用。

來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志2019年6月第35卷第6期