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糖尿病專題|糖尿病合并慢性腎臟病的臨床用藥進(jìn)展

 茂林之家 2017-05-12
糖尿病專題|糖尿病合并慢性腎臟病的臨床用藥進(jìn)展

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科 李航

糖尿病和慢性腎臟病(CKD)密切相關(guān):糖尿病腎?。―N)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一,也是導(dǎo)致CKD和終末期腎臟疾病(ESRD)的首要病因。2007年美國腎臟基金會(huì)首次制定了關(guān)于糖尿病合并CKD的臨床實(shí)踐指南,后在此版指南的基礎(chǔ)上不斷修改完善,為糖尿病合并CKD患者早期篩查、臨床診治及綜合管理提供了重要依據(jù)。

糖尿病合并腎功能不全的患者糖代謝更加紊亂,更容易出現(xiàn)低血糖。治療2型糖尿病合并CKD的理想降糖策略是在有效降糖的同時(shí),不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)避免一些更嚴(yán)重的副作用如誘發(fā)乳酸性酸中毒或增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)?!吨袊扇?型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專家共識(shí)》中建議對(duì)2型糖尿病合并中重度CKD患者的HbA1c可適當(dāng)放寬控制,此類患者的血糖控制目標(biāo)應(yīng)遵循個(gè)體化原則,一方面避免血糖水平控制過低而出現(xiàn)低血糖,另一方面避免血糖水平過高而出現(xiàn)代謝異常及感染。對(duì)于GFR低于45 ml/(min·1.73m2)的中重度腎功能不全患者,2015年歐洲腎臟最佳臨床實(shí)踐-糖尿病合并CKD3b~5期患者診療指南給出了更加詳細(xì)的血糖控制標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重低血糖頻發(fā)患者,不推薦強(qiáng)化血糖控制。HbA1c>8.5%患者才可進(jìn)行強(qiáng)化血糖控制,但需警惕低血糖。對(duì)易發(fā)低血糖的高?;颊咭欢訌?qiáng)HbA1c自我監(jiān)測。

對(duì)于2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥的使用:一般而言,當(dāng)GFR低于60 ml/(min·1.73m2)時(shí)大多數(shù)口服降糖藥物需酌情減量或停藥。2015年歐洲腎臟最佳臨床實(shí)踐(ERBP)頒布了糖尿病合并慢性腎臟病3b期以上的診療指南,其中提到可供用于不同腎功能分期選擇的降糖藥物(圖1)。其中除格列喹酮、吡格列酮、利格列汀在CKD1-5期全程可無需調(diào)整劑量使用外,其他降糖藥物的選擇需要酌情減量或停藥。

糖尿病專題|糖尿病合并慢性腎臟病的臨床用藥進(jìn)展

圖1 各類口服降糖藥作用特點(diǎn)及其在2型糖尿病合并慢性腎臟病的使用推薦

過去部分臨床醫(yī)師對(duì)糖尿病合并CKD的患者棄用二甲雙胍的做法是不正確的。二甲雙胍在降低血糖的同時(shí),還能減輕體質(zhì)量、降低全因死亡率和心血管事件死亡率,且低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。在單純生活方式調(diào)整仍不能使HbA1c達(dá)標(biāo)時(shí),各指南均推薦將二甲雙胍作為降糖治療的一線藥物,但要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量,腎功能穩(wěn)定的慢性腎功能不全患者,可根據(jù)eGFR調(diào)整藥物劑量,但當(dāng)存在脫水、使用造影劑或AKI高風(fēng)險(xiǎn)情況下應(yīng)暫停使用。鑒于二甲雙胍藥物說明書明確提出嚴(yán)重肝、腎功能不全患者禁用,因此,嚴(yán)重慢性腎功能不全患者[GFR低于30 ml/(min·1.73m2)]仍需慎重用藥,以防止患者增加發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。

我國大規(guī)模橫斷面研究發(fā)現(xiàn),口服降糖藥單藥治療仍是進(jìn)行藥物干預(yù)的2型糖尿病患者的主要降糖方案。其中,磺脲類是目前使用最廣泛的口服降糖藥。盡管新的降糖藥物不斷問世,磺脲類藥物仍是多數(shù)權(quán)威成人2型糖尿病防治指南的一線降糖藥物。磺脲類藥物臨床應(yīng)用時(shí)間長,療效確切,性價(jià)比高。格列喹酮作為磺脲類中的一員,口服吸收迅速完全,血藥濃度2~3h達(dá)峰值,平均半衰期1.5h,降糖持續(xù)時(shí)間為5~8h;其代謝途徑95%經(jīng)糞便排泄,僅5%經(jīng)腎臟排泄;格列喹酮在肝臟中經(jīng)羥基化被代謝為大量非活性代謝產(chǎn)物,該代謝過程在肝功能不全患者體內(nèi)仍可進(jìn)行,且長期應(yīng)用亦不影響肝膽疾病患者的肝功能;由于代謝產(chǎn)物無活性,不易產(chǎn)生藥物蓄積作用,具有很高的安全性。格列喹酮藥代動(dòng)力學(xué)不受血糖、年齡、腎功能的影響,正常人與腎損傷的糖尿病患者對(duì)糖適平的排泄無差異。

糖尿病合并CKD3b-5期患者使用復(fù)合制劑、三藥聯(lián)合降糖可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn),尤其是使用胰島素,故應(yīng)高度警惕。除格列喹酮、瑞格列奈、羅格列酮及利格列汀在糖尿病合并慢性腎功能不全不需調(diào)整劑量外,其他則應(yīng)酌情調(diào)整劑量或禁用。由于胰島素低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高,且會(huì)引起體質(zhì)量增加,因此指南建議在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)用胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物、而非胰島素來強(qiáng)化血糖控制。在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)用二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑或α-糖苷酶抑制劑可降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)低,且不會(huì)引起體質(zhì)量增加。研究表明,GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑和SGLT2抑制劑可保護(hù)腎臟,且獨(dú)立于血糖水平。

糖尿病合并CKD患者心血管疾?。–VD)風(fēng)險(xiǎn)增加。血壓、血脂異常是誘發(fā)心血管疾病的重要傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。胰島素治療、RAS阻斷劑治療醛固酮逃逸、SGLT2共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性增加、GFR降低都可導(dǎo)致患者水鈉潴留進(jìn)一步加重CVD風(fēng)險(xiǎn)。KDIGO最新BP管理指南建議:糖尿病和蛋白尿患者(尿白蛋白/肌酸酐比>3 mg/mmol或>30 mg/g)給予RAS阻滯劑控制血壓至<130/80 mmHg。糖尿病合并CKD患者,無論是有大量蛋白尿還是同時(shí)合并心血管疾病可用最大耐受劑量的ACEI,不能耐受時(shí)可選用ARB,不推薦兩者聯(lián)合使用。RAS阻斷可減緩腎臟病進(jìn)展,但研究發(fā)現(xiàn),雙重RAS阻斷不良事件(即高鉀血癥,急性腎損傷)發(fā)生率增加?,F(xiàn)已證明他汀藥可安全降低CKD患者CVD事件,糖尿病合并CKD患者應(yīng)使用他汀類降脂藥,中劑量他汀類藥物無需調(diào)整劑量。糖尿病合并CKD5期可酌情使用,不建議在CKD5期透析患者新加他汀藥物治療,但達(dá)到CKD5期前已在使用他汀藥物的患者不必停用。

總之,糖尿病合并慢性腎臟病患者應(yīng)合理選擇降糖藥物,合理使用減少蛋白尿、控制心血管合并癥的藥物,在根據(jù)臨床指南明確合理的治療用藥方向后,更要根據(jù)糖尿病合并CKD患者的具體情況個(gè)體化地制定用藥方案。

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