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在經(jīng)歷了曲折的發(fā)展之路后，ADC領域可以說終于迎來了“春天”！2019年，全球迎來3款ADC藥物的上市，而在此前的近20年間，全球獲FDA批準上市的ADC藥物也僅有5款；2020年初，我國批準上市了首款ADC藥物赫賽萊，且其于近期剛宣布在國內(nèi)正式供貨......ADC即抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates），由單克隆抗體（mAb）、偶聯(lián)鏈（linker）、細胞毒性小分子（cytotoxin/payload）三部分組成。其中偶聯(lián)鏈是連接單抗與細胞毒性小分子的橋梁，其在細胞內(nèi)低pH值或溶酶體蛋白作用下會斷裂。從20世紀初發(fā)展至今，ADC已經(jīng)歷經(jīng)了三代，該類藥物也漸漸向均一性和穩(wěn)定性提升、藥效增強的方向改善。來源：光大證券，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心目前，那些已經(jīng)上市的ADC藥物表現(xiàn)如何？國內(nèi)外ADC藥物研發(fā)展現(xiàn)狀如何？ 1、全球8款上市ADC藥物，已有2款躋身重磅炸彈之列全球共有8款ADC藥物獲得FDA批準上市，按首次獲批上市時間依次為Mylotarg（輝瑞）、Adcetris（Seattle Genetics/武田）、Kadcyla（羅氏）、Besponsa（輝瑞）、Lumoxiti（阿斯利康）、Polivy（羅氏）、Padcev（Seattle Genetics/安斯泰來/默沙東）以及Enhertu（阿斯利康/第一三共）。這8款藥物的靶點分布廣泛，幾乎沒有重合。 來源：公開資料，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心從已上市藥品的研發(fā)企業(yè)看，基本算是輝瑞、Seattle Genetics、羅氏及阿斯利康四家各有兩款。其中，全球首個獲批的ADC藥物Mylotarg是由輝瑞研發(fā)，并于2000年5月被FDA批準上市，但該藥物由于在上市后的臨床研究中聯(lián)用化療未能延長生存期且增加了毒性，因此于2010年主動被企業(yè)撤市。在而后的10年內(nèi)，ADC藥物發(fā)展處于低谷期，全球再沒有一款ADC藥物上市。不過，隨著技術的發(fā)展，該類藥物的安全性逐步提高，ADC藥物開始零星上市。被退市的Mylotarg也在2017年涅槃重生、榮耀回歸，這同時也給ADC領域發(fā)展加了“一把火”。從已上市的ADC藥物銷售情況看，近幾年上市的6款ADC藥物（包括重新上市的Mylotarg在內(nèi)）均未放量，只有上市時間相對較早的Adcetris及Kadcyla均在2019年雙雙突破10億美元關卡，成功躋身重磅炸彈行列。據(jù)科睿唯安預測，到2024年，這8款ADC藥物中有4款年銷售額將突破10億美元，除了已經(jīng)破十億的Adcetris及Kadcyla外，2019年上市的Polivy和Enhertu也赫然在列。其中，羅氏坐擁2款。來源：公司財報，科睿唯安，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心Adcetris是由一種靶向CD30的嵌合IgG1抗體cAC10與微管抑制劑MMAE通過可由蛋白酶剪切的linker共價連接而成的ADC藥物。在2011年獲批上市后，該藥物銷售額持續(xù)增長，其中原研企業(yè)Seattle Genetics負責美國、加拿大地區(qū)的銷售，而武田則被授權進行全球其他地區(qū)的銷售。據(jù)Seattle Genetics年報顯示，2019年，Adcetris在美國和加拿大的銷售收入6.28億美元，同比增長32%。加上武田在其他地區(qū)的銷售額，Adcetris的全球銷售額突破了10億美元。圖表4：Adcetris上市后的銷售情況（僅Seattle Genetics在美國和加拿大的銷售額）來源：Seattle Genetics年報、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心Kadcyla是由靶向HER2的曲妥珠單抗與微管抑制劑DM1（一種美登素衍生物）通過MCC linker 連接而成的ADC藥物。該藥物于2013年獲FDA批準上市，原研企業(yè)為羅氏旗下的基因泰克。臨床試驗表明，該藥在二線轉移性乳腺癌治療方面優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)用卡培他濱，在早期乳腺癌輔助治療方面優(yōu)于曲妥珠單抗。HER2陽性乳腺癌是羅氏的傳統(tǒng)優(yōu)勢業(yè)務，包括Kadcyla在內(nèi)的三款乳腺癌藥物（其他兩款為Hercepin、Perjeta）合計收入占到羅氏整個制藥業(yè)務的20%以上。Kadcyla目前競爭格局良好，臨床剛需強勁，在2019年銷售額實現(xiàn)13.93億瑞士法郎，已成長為羅氏在該領域的中堅力量。圖表5：Kadcyla上市后的銷售情況（億瑞士法郎）來源：羅氏年報，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心2、全球ADC藥物研發(fā)超200項，臨床III期項目屈指可數(shù)據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截至3月6日，全球共有ADC項目235個，其中有172個項目處于臨床前至臨床I期階段。也就是說，約7成的ADC項目還處于研發(fā)早期階段。除去已經(jīng)上市的8款ADC藥物，全球處于臨床III期的ADC目前不到10款，屈指可數(shù)。值得一提的是，百奧泰也有一款處于臨床III期的ADC藥物?？梢?，國內(nèi)藥企在ADC藥物的研發(fā)進度上并未落后國外太多。來源：公開資料，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心從研發(fā)企業(yè)看，ImmunoGen、Seattle Genetics和羅氏的基因泰克（Genentech）是ADC領域的三大巨頭。其中，ImmunoGen在該領域的歷史最為悠久。ImmunoGen成立于1981年，并于1989年11月在納斯達克上市。公司一直專注于基于抗體的抗癌療法的研發(fā)，主要是利用公司專有的抗體藥物共軛技術和ADC技術治療癌癥。而Seattle Genetics和基因泰克則是后來者居上。Seattle Genetics成立于1997年，也是一家致力于開發(fā)針對癌癥的轉化療法及其商業(yè)化的生物技術公司；基因泰克大家比較熟悉，是美國歷史最久的生物技術公司，于2009年被羅氏收購。這兩家公司均有曾就職于ImmunoGen的管理人員，Seattle Genetics的技術創(chuàng)始人以及基因泰克目前的ADC部門主管均來自ImmunoGen。其實從技術起源上來說，目前大部分在研ADC藥物采用的也幾乎都是ImmunoGen和Seattle Genetics的技術。其他企業(yè)主要是通過技術授權協(xié)議獲得這兩家的ADC技術，當然有一部分藥物是共同開發(fā)或授予某個地區(qū)的銷售權。如羅氏、拜耳、安斯泰來、GSK等就均與兩家有ADC方面的合作項目。圖表7：Seattle Genetics與全球其他藥企在ADC方面的合作情況來源：公司官網(wǎng)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心3、首個ADC藥物登錄國內(nèi)市場，百奧泰、榮昌生物等領頭國內(nèi)ADC研發(fā)1月22日，羅氏的赫賽萊（Kadcyla，恩美曲妥珠單抗）在我國獲批上市，單藥適用于接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。該上市申請歷時將近1年，羅氏的赫賽萊順利獲批，并成為了我國首個上市的ADC藥物，填補了國內(nèi)ADC藥物市場空白。另外，赫賽萊最近已在國內(nèi)市場正式供貨并公布了福利項目，相關援助方案暫未公布。來源：找藥寶典，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心除了羅氏外，武田也已于2019年4月向NMPA遞交了Adcetris的上市申請，輝瑞也于2020年1月遞交了Mylotarg的NDA，如無意外，這3個藥物將是“中國市場上ADC的前三甲”。在中國市場，MNC已然搶占了ADC藥物市場先機。從本土參與的企業(yè)來看，國內(nèi)現(xiàn)已有超20家的企業(yè)布局了ADC藥物。包括恒瑞醫(yī)藥、石藥集團、科倫藥業(yè)、君實生物、浙江醫(yī)藥、復旦張江、百奧泰、榮昌生物、多禧生物、上海美雅珂等。其中，榮昌生物、多禧生物、上海美雅珂均側重于或致力于ADC藥物的研發(fā)和臨床上市，屬于垂直于該細分領域的生物制藥企業(yè)。至于國內(nèi)在研的ADC藥物研發(fā)進展情況，目前以百奧泰臨床Ⅲ期的BAT8001進展最快，預計該藥將于2021年在國內(nèi)申報NDA。BAT8001是由曲妥珠單抗通過硫醚鍵與毒素-連接子Batansine（一種美登素衍生物）共價連接而成。除了在開展HER2陽性晚期乳腺癌Ⅲ期試驗外，其同時還在進行聯(lián)合BAT1306（百奧泰在臨床II期的一款PD-1）治療HER2陽性晚期實體瘤的Ib/II期臨床。若是不出意外，該藥會是首個國內(nèi)企業(yè)上市的ACD藥物。除了百奧泰的BAT8001外，研發(fā)進展較快的ADC藥物有榮昌生物的RC48、科倫藥業(yè)的A166及SKB264，這3款藥物均處于或即將進入臨床II期。而絕大多數(shù)在研ADC藥物處于臨床前或在臨床I期。圖表9：國內(nèi)部分ADC藥物研發(fā)情況（多個適應癥或多地申報時，狀態(tài)為研發(fā)進展最快的試驗） 來源：公司官網(wǎng)，公開資料，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
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