一、   行業(yè)背景

抗體偶聯(lián)藥物Antibody-drug Conjugate (ADC) 是擁有強(qiáng)細(xì)胞毒性的化療藥物通過(guò)連接物與單抗偶聯(lián)形成的，兼具小分子藥物強(qiáng)大的殺傷力和純單抗高度的靶向性，因而成為腫瘤靶向治療的研究和發(fā)展熱點(diǎn)。

但是，ADC本身并非在各方面強(qiáng)于純單抗。其療效的顯著提升是通過(guò)犧牲藥品的均一性與穩(wěn)定性實(shí)現(xiàn)的?，F(xiàn)在比較成熟的兩種偶聯(lián)技術(shù)分別側(cè)重均一性與穩(wěn)定性，有一些新式偶聯(lián)技術(shù)能夠在兩方面同時(shí)改善。

1、針對(duì)病癥

ADC藥物被用于癌癥治療，其針對(duì)病癥由其中抗體所針對(duì)的靶點(diǎn)決定，能夠?qū)⒃摪悬c(diǎn)高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行針對(duì)性DNA破壞或抑制微管。由于其針對(duì)性很高，其可以使用化療中不能使用或劑量不能提高的高毒性藥物[1]。ADC藥物相對(duì)于化療藥的治療安全窗口therapeutic window會(huì)更大，相對(duì)更加安全[2]。

下表為可供使用的各種靶點(diǎn)及其針對(duì)的癌癥種類(lèi)。其中，目前已經(jīng)上市的兩款藥物中，Kadcyla使用HER2靶點(diǎn)，針對(duì)HER2陽(yáng)性的肺癌；Adcetris使用CD30靶點(diǎn)，針對(duì)CD30陽(yáng)性的霍奇金淋巴瘤Hodgkin Lymphoma (HL)與間變性大細(xì)胞淋巴瘤anaplastic large cell lymphoma  (ALCL) [3]。

2、 歷史沿革

ADC的概念最早始于德國(guó)醫(yī)學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)得主Paul Erlich在1913年的Magic Bullet設(shè)想（指選擇對(duì)付致病機(jī)體的化合物，始于對(duì)梅毒治療方法的設(shè)想）[4]。

最早獲FDA審批的ADC藥物為輝瑞的Mylotarg，于2000年上市用于治療急性髓細(xì)胞樣白血病acute myeloid leukemia （AML），于2010年6月由于臨床試驗(yàn)顯示該藥反而增加了死亡率（5.7%相對(duì)對(duì)比組的1.4%）而撤市[5]。2017年7月，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）腫瘤藥物顧問(wèn)委員會(huì)（ODAC）以6票贊成1票反對(duì)的結(jié)果認(rèn)為來(lái)自III期臨床研究ALFA-0701的數(shù)據(jù)證明了Mylotarg聯(lián)合化療用于治療新診CD33陽(yáng)性急性髓性白血?。ˋML）具有有利的風(fēng)險(xiǎn)收益比。FDA顧問(wèn)委員會(huì)的作用是向FDA提供關(guān)于藥品審查方面的建議。FDA預(yù)計(jì)將在2017年9月作出是否批準(zhǔn)Mylotarg的決定[6]。由此可見(jiàn)，Mylotarg有很大可能重新被用于治療AML。

目前在市的ADC藥物為2011年上市的武田和Seattle Genetics的Adcetris（CD30抗原）和2013年上市的羅氏旗下Genentech的kadcyla（HER2抗原）。

ADC發(fā)展的歷程如下圖所示[7]。

3、 基本原理介紹

ADC的靶向性來(lái)自其中抗體部分（antibody），毒性大部分來(lái)自小分子化藥毒物部分（payload），抗體部分也可以帶有毒性（ADCC與CDC）?？贵w部分與化藥部分通過(guò)連接物（linker）互相連接?？贵w部分與腫瘤細(xì)胞表面的靶向抗原結(jié)合（binding）后，腫瘤細(xì)胞會(huì)將ADC內(nèi)吞（endocytosis）。之后ADC藥物會(huì)在溶酶體中分解（lysosomal degradation），釋放出活性的化藥毒物，破壞DNA或阻止腫瘤細(xì)胞分裂，起到殺死細(xì)胞的作用。理想化的連接物應(yīng)該保持穩(wěn)定所以不會(huì)導(dǎo)致靶外毒性（off-target toxicity），并且在細(xì)胞內(nèi)高效釋放毒物[7]。

下圖為ADC藥物的作用機(jī)制[8]。

ADC相對(duì)其他治療方式主要有以下五種特點(diǎn)。

ADC的特點(diǎn)：

（1） 治療效力強(qiáng)

（2） 腫瘤細(xì)胞特異度高，誤殺率小

（3）免疫原性（immunogenicity）弱，不容易產(chǎn)生抗藥性

（4） 血清中循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)（短于單抗）

（5） 對(duì)非靶點(diǎn)細(xì)胞毒性弱

二、   核心技術(shù)

下圖為已經(jīng)或曾經(jīng)上市的全部3款A(yù)DC藥物Mylotarg、Kadcyla與Adcetris的分子式。其中，黑色部分為抗體，藍(lán)色部分為連接物，紅色部分為毒素[8]。

1、抗體部分

（1） 靶點(diǎn)選擇

ADC選擇的靶點(diǎn)都是與腫瘤相關(guān)的，并且與血液腫瘤相關(guān)的會(huì)比較多。其選擇靶點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)與其他單抗藥類(lèi)似，要求生物學(xué)機(jī)制清晰且存在未滿足醫(yī)療需求。

目前各靶點(diǎn)到達(dá)臨床階段的ADC藥物請(qǐng)見(jiàn)第一章第1節(jié)。將各種靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的臨床2期以后的藥物數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，可以得到下圖。

由此可知，CD22、CD30、CD33、HER2、Mesothelin、PSMA與TROP2這7個(gè)靶點(diǎn)目前進(jìn)度較快或較為熱門(mén)。由此可見(jiàn)其研究風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，但在目前政策逐漸放開(kāi)的情況下fast-follow也存在競(jìng)爭(zhēng)的風(fēng)險(xiǎn)。它們對(duì)應(yīng)的病癥如下表。

（2）   抗體選擇

ADC藥物對(duì)抗體部分有以下3點(diǎn)要求[1]：

1、針對(duì)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)（或變異）的受體

2、在偶聯(lián)后保留其本身性質(zhì)

3、最少的非對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)連接

抗體分為人源抗體（Human IgG isotopes）、人源化抗體（Humanized IgG isotopes）和契合型抗體（Chimeric IgG isotopes）3類(lèi)。人源抗體需要轉(zhuǎn)基因小鼠或者噬菌體（phage），研發(fā)成本較高。契合型抗體親和率較低，會(huì)影響免疫原性且造成副作用。相對(duì)來(lái)說(shuō)人源化抗體更有優(yōu)勢(shì)。下圖為各種各種抗體的特點(diǎn)。

3類(lèi)抗體在所有ADC臨床及上市藥物中以及在2期以后藥物中所占比例如下圖所示。由此可見(jiàn)，人源化抗體更受歡迎，這是由于其性?xún)r(jià)比高造成的。

在ADC中，抗體在連接后能夠保持其作為單抗時(shí)的特性，包括抗體依賴(lài)細(xì)胞毒性（ADCC）、補(bǔ)體依賴(lài)毒性（CDC）等，會(huì)導(dǎo)致ADC藥物毒性的增強(qiáng)、腫瘤定位（tumor localization）精確度的減少及ADC的腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞效應(yīng)[3]。

過(guò)去研發(fā)的單抗藥能夠用于ADC的研發(fā)，其好處是能夠降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、ADCC效應(yīng)增強(qiáng)療效（微弱）及適應(yīng)癥人群可能更多（偶聯(lián)后療效顯著更好，能夠作為單抗使用復(fù)發(fā)治療），壞處是面臨專(zhuān)利問(wèn)題。目前上市的兩款A(yù)DC藥物中，2013年的Kadcyla的使用抗體部分就是在1998年上市的Transtuzumab （Herceptin），并且Kadcyla目前作為Herceptin的復(fù)發(fā)療法使用。Herceptin與Kadcyla均為Genentech研發(fā)的所以能夠被使用，但目前Herceptin已經(jīng)專(zhuān)利過(guò)期。

1998年的Transtuzumab同時(shí)被目前臨床1期藥物SYD985與上市藥物Kadcyla兩種ADC藥物使用，其他并無(wú)已知在研ADC使用現(xiàn)存抗體藥物。這是由于在不知道生產(chǎn)工藝的情況下制造已知序列的抗體成本依舊較高，并且有市場(chǎng)占有的考慮。但是有一些ADC公司在接受單抗授權(quán)后研發(fā)（比如ADC Therapeutics）。而且，由于ADC必須被內(nèi)吞才能夠發(fā)揮作用，只有針對(duì)能夠形成內(nèi)吞效應(yīng)的receptor的抗體才能夠被使用。之后的本章第（4）節(jié)會(huì)對(duì)內(nèi)吞情況做一些描述。

（3）  抗體修飾

對(duì)于如Seattle Genetics之類(lèi)領(lǐng)先的ADC公司來(lái)說(shuō)，抗體還會(huì)被修飾以增強(qiáng)效果。ADC中抗體的修飾技術(shù)分為兩類(lèi)，其一是修飾可連接的位點(diǎn)，將一般抗體修改成THIOMAB來(lái)使ADC產(chǎn)品連接的毒素?cái)?shù)目更加均勻，顯著減少產(chǎn)品中混雜的次品比例。這種方法能夠解決ADC生產(chǎn)中的核心問(wèn)題。該技術(shù)詳見(jiàn)本章第2節(jié)第（3）部分。

第二種主要為糖基化修飾，分以下幾類(lèi)[9]。其中，去巖藻糖基化是十分有效的新技術(shù)，被Seattle Genetics與許多純單抗研發(fā)商使用。

1、低密度靜置培養(yǎng)，提高半乳糖基化，增強(qiáng)CDC；

2、去巖藻糖基化，增強(qiáng)與Fc-gamma-RIIIa的親和力，增強(qiáng)ADCC；

3、降低末端唾液酸化，增強(qiáng)ADCC；

4、提高末端乙酰葡糖胺基化，增強(qiáng)ADCC；

5、用甘露糖苷酶抑制劑處理CHO細(xì)胞，能提高甘露糖基化，去巖藻糖基化，顯著提高ADCC，略微降低CDC；

（4）  抗體內(nèi)吞

并不是每種靶點(diǎn)都可以?xún)?nèi)吞，而且每種抗體-抗原配對(duì)的內(nèi)吞效率都不一樣。部分靶點(diǎn)能夠直接導(dǎo)致對(duì)抗體的內(nèi)吞，其他靶點(diǎn)有的可以通過(guò)對(duì)抗體的選擇造成抗體與靶點(diǎn)之間的互相作用導(dǎo)致內(nèi)吞。

能夠直接造成內(nèi)吞效應(yīng)的受體有以下幾種：

1. 吸收物質(zhì)用，如LDL receptor吸收LDL、 Transferrin吸收鐵。

2. 從細(xì)胞表面至核傳到信號(hào)，這其中傳導(dǎo)信號(hào)時(shí)需要合成特殊的信號(hào)復(fù)體complexe的激素較多。許多生長(zhǎng)因子是這一類(lèi)，如EGF刺激EDFR時(shí)。下圖為EGFR被激活后內(nèi)吞并運(yùn)輸至細(xì)胞核。

抗體內(nèi)吞時(shí)還存在內(nèi)吞效率，是一種針對(duì)細(xì)胞外濃度的百分比，決定多少劑量最終能夠產(chǎn)生效果。不僅是內(nèi)吞效率，之后的各個(gè)步驟都有效率的問(wèn)題，這些效率共同決定了藥物的療效（參考本章3節(jié)毒素部分第一張圖）。內(nèi)吞主要由靶點(diǎn)決定，但抗體也有一些影響。如CD20，一般不太內(nèi)吞，但抗體選擇好了也會(huì)較好內(nèi)吞。

內(nèi)吞效率評(píng)價(jià)時(shí)需要用ADC藥物的IC50體現(xiàn)。大部分靶點(diǎn)有內(nèi)吞現(xiàn)象，但速率不同，而且內(nèi)吞一下就回上來(lái)（early sorting）、late endosome還是進(jìn)入溶酶體有區(qū)別。內(nèi)吞由靶點(diǎn)與抗體結(jié)合的comfort change決定。一般使用ADCC效應(yīng)的裸抗藥要求內(nèi)吞越少越好，但ADC要求內(nèi)吞越多越深越好，兩者選擇抗體及靶點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)不同。

篩選有足夠內(nèi)吞性質(zhì)的抗體的方法為使用endosomal trafficking的marker篩進(jìn)溶酶體的，或者使用用high content imagining。后者的問(wèn)題是通量較低且沒(méi)有truecell killing的數(shù)據(jù)。

2、連接物部分

連接物大致能夠分成Linker與Attachment site兩部分。Linker的特點(diǎn)為[1]：

• 降解cleavable或者非降解non-cleavable

• 除在特定條件下釋放藥物外，平時(shí)性質(zhì)穩(wěn)定

Attachment site（Linker與antibody的連接點(diǎn)）的特點(diǎn)為：

• 一般通過(guò)半胱氨酸殘基cysteine residue（使用disulfide interchain bridge）或者賴(lài)氨酸殘基lysine residue（使用epsilon-amino group）連接至抗體上

• 擁有不同的DAR與抗體連接位置（一般希望每個(gè)抗體連2-4個(gè)毒素）

（1）連接物（Linker）選擇

連接物會(huì)極大影響ADC藥物的藥理動(dòng)力性（釋放模式）、治療指數(shù)（TI，療效毒性比）與療效。理想化的連接物應(yīng)該保持穩(wěn)定所以不會(huì)導(dǎo)致靶外毒性（off-target toxicity），而且能在細(xì)胞內(nèi)快速解體高效釋放毒物[3]。

連接物分為可降解cleavable與不可降解non-cleavable兩種?？山到膺B接物有二硫化物disulfides（含二硫鍵，在還原性胞內(nèi)環(huán)境中被谷胱甘肽glutathione選擇性降解，并且其空間位阻steric hindrance作用可限制ADCs在進(jìn)入細(xì)胞之前的不成熟裂解）、腙hydrazone（含R₁R₂C=NNH，在溶酶體中的低PH值環(huán)境中降解）與多肽peptide（在溶酶體蛋白酶中降解）三種形式，不可降解連接物為硫醚thioethers（含R-S-R）。不可降解連接物的ADC中的抗體會(huì)在細(xì)胞中降解至氨基酸，生成的氨基酸-連接物-毒素會(huì)產(chǎn)生作用?？山到膺B接物ADC中的連接物會(huì)被降解，放出毒素，這會(huì)產(chǎn)生旁觀者殺傷（bystander killing又稱(chēng)旁效應(yīng)），攻擊附近的癌癥細(xì)胞。因此，使用可降解連接物對(duì)ADC在體內(nèi)循環(huán)時(shí)的穩(wěn)定性要求更高，但殺傷效果更好。[10] 旁效應(yīng)還與毒素有關(guān)，中性毒素（如MMAE，介紹在本章第4部分）比帶電荷毒素（如MMAF）強(qiáng)[11]。

（2）連接方式及DAR

另一重點(diǎn)為抗體上連接的毒素的個(gè)數(shù)（Drug-antibody Ratio，DAR），決定了藥品的均一性。個(gè)數(shù)過(guò)高會(huì)導(dǎo)致藥理動(dòng)力性不穩(wěn)定、藥物代謝速度增加、半衰期減少和全身毒性的增加。DAR由連接方式?jīng)Q定。目前上市藥物使用的連接方式會(huì)產(chǎn)生許多含太大DAR的非均勻ADC藥物，所以穩(wěn)定地生產(chǎn)均勻藥物較為重要[3]?；瘜W(xué)生產(chǎn)控制（CMC）對(duì)于ADC非常重要，需要特殊的設(shè)備來(lái)保證質(zhì)量、穩(wěn)定性與每批產(chǎn)品的連貫性[7]。

DAR受許多因素影響，但目前一般生產(chǎn)中會(huì)控制產(chǎn)量在3或4最大。這樣會(huì)使產(chǎn)品中混雜的未連接的純單抗雜質(zhì)比例最小、保證了產(chǎn)品的循環(huán)時(shí)間接近純單抗的循環(huán)時(shí)間、保持了ADC中單抗部分對(duì)靶點(diǎn)蛋白的吸附能力以及保證了ADC中連接的毒素足夠有效[7]。生產(chǎn)后的純化工藝一般會(huì)將DAR<2或>4的藥品除去。Seattle Genetics在國(guó)內(nèi)的專(zhuān)利中有關(guān)于純化時(shí)挑選DAR的技術(shù)。

下圖為不同連接方式產(chǎn)生的產(chǎn)品中的純度。圖a連接在了lysine上，抗體上80個(gè)lysine中有大約30個(gè)可供連接，因此成品不太均勻。圖b連接在了cysteine上，只有4個(gè)interchain disulfide bridge，可連8個(gè)毒素，更加均勻（雙硫鍵要么不斷，斷了就要兩邊各連一個(gè)毒素）。圖c是將抗體上的的cysteine數(shù)量修改后的結(jié)果，這種抗體稱(chēng)為T(mén)HIOMAB[12]。其他還有cross-link技術(shù)，能夠?qū)AR=2~4的比例升為94%（見(jiàn)本章第（3）節(jié)）。

谷胱氨酸cystein連接是目前最常用的連接方法，將連接物-毒素連在抗體斷去的二硫鍵上，能夠較好地控制每個(gè)抗體上連接的數(shù)量。二硫鍵的斷去會(huì)降低抗體的穩(wěn)定性，同時(shí)cysteine連接使用的馬來(lái)酰亞胺malemaid連接方法不穩(wěn)定，造成其穩(wěn)定性小于lysine。下圖為Seattle Genetics中某專(zhuān)利的配圖。之后的純化將篩選出DAR=2~4的抗體。

（3）新技術(shù)Abzena的ThioBridge

除傳統(tǒng)的lysine、cysteine外還有新的Thiomab與Thiobridge技術(shù)。前三者的優(yōu)劣對(duì)比如下。[13]

ThioBridge（Cros-Link）的原理如下。除Abzena旗下Polytherics的ThioBridge外，Sorrento旗下Concortis也有類(lèi)似技術(shù)（見(jiàn)第四章2節(jié)）[13]。

其擁有更強(qiáng)的均一性。其與cysteine連接的藥物對(duì)比如下[13]。

同時(shí)其穩(wěn)定性也更強(qiáng)，血清中7日后成分改變?nèi)缦隆?/span>

3、毒素部分

下圖為ADC藥物作用時(shí)的效率演示。由于ADC藥物產(chǎn)生作用的步驟較多，如果每步效率為50%，則最終僅有1.56%的dose起作用。因此，ADC藥物對(duì)每個(gè)分子連接的毒素效力有很高的要求。目前ADC使用的毒素效力為早期的100至1000倍[14]。

一般要求毒素毒性足夠強(qiáng)，達(dá)到單獨(dú)使用使IC50<1nmol。但目前SeattleGenetics/ImmunoMedics研發(fā)的新ADC藥物IMMU-132（靶點(diǎn)Trop-2）使用了SN-38毒素（伊立替康的活性物），毒性較低，好處是能夠滿連抗體（DAR=7~8），Therapeutic Index會(huì)加強(qiáng)。壞處是毒素連接過(guò)多會(huì)導(dǎo)致穩(wěn)定性進(jìn)一步減弱。

ADC對(duì)連接的毒素的其它要求包括：

1、足夠的水溶性及血清中的穩(wěn)定性，因?yàn)锳DC可能在體內(nèi)循環(huán)數(shù)日；

2、必須有能夠用來(lái)與Linker偶聯(lián)的官能團(tuán)；

3、必須對(duì)溶酶體的酶降解反應(yīng)不敏感；

4、減少聚合效應(yīng)（親脂物質(zhì)易于發(fā)生）并改變ADC與pGp（permeability glycoprotein，藥物外排泵，易與親脂結(jié)合）的互相作用，后者是腫瘤細(xì)胞的多向性抗藥（MDR）的主要成因。此外，對(duì)于cleavable linker ADC，旁效應(yīng)要毒素殺死靶細(xì)胞后再出入細(xì)胞膜殺死周邊細(xì)胞，需要毒素有一定脂水分配系數(shù)（LogP）及正/中性電荷。

ADC藥物使用的毒素的共同點(diǎn)為極高的毒性和很小的選擇性，這使它們難以單獨(dú)作為小分子藥物使用。這些毒素過(guò)去往往作為化藥進(jìn)行研究過(guò)，但是由于TI太小及后期浮現(xiàn)的毒性（late emerging toxicity）而放棄。其大致分為兩類(lèi)，一類(lèi)靶向微管蛋白，抑制微管力學(xué)，包括maytansinoids和dolastatin。另一類(lèi)靶向DNA凹槽（minorgroove），之后破壞DNA雙螺旋，包括duocarmycins和calicheamicins。

下表為目前正在FDA臨床1、2期以上的各種ADC藥物中使用的毒素。由此可見(jiàn)，DM1、DM5與MMAE這三種種毒素更受歡迎，研究風(fēng)險(xiǎn)更小。

4、核心專(zhuān)利-連接物與毒素排序[14]

ADC藥物的抗體種類(lèi)（大分子部分）是無(wú)限的，連接物、連接方式及毒素的種類(lèi)（小分子部分）是有限的。作為核心要素，連接物-毒素化合物已經(jīng)被藥企申請(qǐng)了專(zhuān)利。目前FDA臨床的各種Linker-drug組合均可歸入以下幾種：

A）vc-MMAE

B）mc-MMAF

C）mc-va-PBD

D）mcc-triazolespacer-PEG7-x-lysine-PABC-SN-38

E）mcc-hydrazonelinked-doxorubicin

F）Novel Cysteine Cross-Linkers

G）MCC-DM1與SPDB-DM4

H）AcBut-N-Ac-γ-calicheamicin

由于篇幅有限，無(wú)法在本文中對(duì)每種連接物-毒素組合進(jìn)行詳細(xì)的描述分析。有興趣的讀者可以閱讀這篇論文，其中對(duì)每種的結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)、開(kāi)發(fā)者及使用的藥物有詳盡的分析—Nareshkumar Jain & Sean W. Smith & Sanjeevani Ghone & Bruce Tomczuk: Current ADC Linker Chemistry。

下表為不同linker-drug組合方式被臨床ADC選擇的數(shù)量。由此可見(jiàn)，peptide方式是主流。Peptide能夠被蛋白酶分解，進(jìn)入細(xì)胞后起作用較快，殺死細(xì)胞后還能夠?qū)χ車(chē)?xì)胞進(jìn)行殺傷。Peptide連接auristatin與cysteine被較為廣泛地使用。

三、效果對(duì)比

靶向藥物在目前的抗癌療法中最為先進(jìn)且相當(dāng)成熟，其他傳統(tǒng)療法（包括化療、放療）及理療均無(wú)法挑戰(zhàn)靶向療法的地位。目前靶向療法中較為成熟且有效的除ADC外主要有以下幾種：

1） 純單抗

2） 融合蛋白

3） 雙功能抗體

4） 免疫檢查抑制劑

5）  小分子靶向藥物，如替尼類(lèi)藥物等

6）  Nanobody

7）  抗體偶聯(lián)蛋白毒素

8）  抗體偶聯(lián)放射性核素

為了對(duì)比ADC藥物的效果， Kadcyla被與其使用的抗體Herceptin進(jìn)行了效力與安全性的對(duì)比。

1、Kadcyla對(duì)比Herceptin

Herceptin是針對(duì)乳腺癌銷(xiāo)量最大的藥物，屬于羅氏，其靶點(diǎn)與Kadcyla一樣均為HER2，且Kadcyla使用的抗體就是Herceptin的trastuzumab。因此，兩者可以方便地進(jìn)行對(duì)比。

Herceptin審批通過(guò)于1998年，2015年銷(xiāo)量為67.99億美元，全球藥品銷(xiāo)量第6，價(jià)格在2萬(wàn)以上，被大量國(guó)內(nèi)陸區(qū)納入醫(yī)保。

Kadcyla推出于2013年，銷(xiāo)量持續(xù)增長(zhǎng)，2016年為8.34億美元。Kadcyla需要在使用赫賽?。ɑ蚍轮扑帲﹖rastuzumab與紫杉醇taxane后使用。Kadcyla的銷(xiāo)售在推出后一直呈現(xiàn)高速增長(zhǎng)狀態(tài)，如下圖[1]：

兩者的療效、安全性及PK性質(zhì)對(duì)比如下表所示[2]。需要注意的是兩者的臨床條件不一樣，Kadcyla的臨床病人均為已經(jīng)接受過(guò)Herceptin與taxane治療而復(fù)發(fā)的，而Herceptin是作為一線療法進(jìn)行臨床試驗(yàn)的；Kadcyla是單獨(dú)使用的，而Herceptin是與化療藥氟化嘧啶及鉑化物共同使用的。由下表可見(jiàn)，偶聯(lián)極大加強(qiáng)了原本單抗的療效，使病人的生存期幾乎翻倍。

四、核心公司競(jìng)爭(zhēng)情況[3]

1、領(lǐng)先公司

ADC領(lǐng)域成功公司主要為SeattleGenetics、ImmunoGen、Immunomedics與Roche旗下Genentech四家。四家公司有大量互相技術(shù)授權(quán)與合作開(kāi)發(fā)。

作為行業(yè)領(lǐng)先公司，其核心團(tuán)隊(duì)的構(gòu)成有一定特點(diǎn)。由于篇幅有限，本篇中不會(huì)展開(kāi)，感興趣的讀者可以去相應(yīng)公司的官網(wǎng)查看。在最后一章中會(huì)對(duì)團(tuán)隊(duì)情況做個(gè)總結(jié)。

（1）Seattle Genetics[14]

Seattle Genetics是一家納斯達(dá)克上市企業(yè)。作為ADC第一個(gè)開(kāi)發(fā)出上市藥物Adcetris的公司，Seattle Genetics一直只專(zhuān)注于ADC藥物領(lǐng)域，在ADC技術(shù)上一直處于領(lǐng)先地位。目前Seattle Genetics擁有臨床期ADC藥物10個(gè)，并與Celldex、GeneTech、Abbvie、Progenics、Astellas、Bayer、GSK與Genmab合作，或授權(quán)或合作開(kāi)發(fā)了14款A(yù)DC藥物。

除開(kāi)發(fā)藥物外，Seattle Genetics還進(jìn)行ADC新毒素、連接物、抗體、抗體改造技術(shù)研發(fā)及新靶點(diǎn)的嘗試。在毒素上，Seattle Genetics在嘗試多種新auristatin及其他類(lèi)別的藥物；在連接物上，Seattle Genetics的方向?yàn)殚_(kāi)發(fā)在血中更穩(wěn)定在細(xì)胞中釋放毒素更有效的系統(tǒng)；在抗體開(kāi)發(fā)及新靶點(diǎn)嘗試上，Seattle Genetics自己開(kāi)發(fā)針對(duì)新靶點(diǎn)的藥物并從學(xué)術(shù)團(tuán)體及生物醫(yī)藥公司引進(jìn)技術(shù)目前正與Agensys及Oxford Biotherapeutics合作；在抗體修飾技術(shù)研究方面，Seattle Genetics進(jìn)行抗體人源化、抗體去巖藻糖基化（增強(qiáng)ADCC）及改變抗體連接linker的位點(diǎn)的類(lèi)型及數(shù)目（THIOMAB），能夠改善偶聯(lián)ADC時(shí)的效率及繁瑣程度。

Seattle Genetics成立于1998年，總部位于西雅圖，2001年Nasdaq上市，有800名成員。其唯一產(chǎn)品Adcetris在65個(gè)國(guó)家銷(xiāo)售，其中美國(guó)加拿大的商業(yè)化權(quán)利歸Seattle Genetics，其它國(guó)家歸武田。除日本的發(fā)展花費(fèi)由武田支付外，其他國(guó)家的花費(fèi)由兩公司平攤。

（2）ImmunoGen[5]

ImmunuoGen是納斯達(dá)克上市企業(yè)。ImmunoGen的技術(shù)被用于Roche/Genetech的Kadcyla的研發(fā)上。其技術(shù)授權(quán)給了安進(jìn)、Genetech/Roche、禮來(lái)、諾華、薩諾菲和武田。由ImmunoGen或授權(quán)技術(shù)的主要ADC臨床藥物有以下一些（部分臨床1期藥物不算）。

（3）Immunomedics[6]

ImmunoMedics是納斯達(dá)克上市企業(yè)，負(fù)責(zé)抗體類(lèi)藥品，擁有商品一種在歐洲上市的放射性抗體用于癌癥檢測(cè)。其向Seattle Genetics授權(quán)了IMMU-132，Seattle Genetics將在3年內(nèi)逐漸擁有ImmunoMedics9.99%的股權(quán)。其產(chǎn)品管線如下。

2、規(guī)模較大公司

（1）Abzena

其前身為2001帝國(guó)理工與UCL共同成立的ADC研發(fā)公司Polytherics，后來(lái)不斷與其他公司合并后于2014年以Abzena的名字在倫敦上市。其擁有獨(dú)門(mén)的ThioBridge技術(shù)，能夠同時(shí)增加ADC藥物的均一性與穩(wěn)定性。其目前還有CMO與CRO業(yè)務(wù)。

Abzena在抗體人源化與去免疫性領(lǐng)域也有獨(dú)到技術(shù)。目前有12個(gè)產(chǎn)品用了Abzena的人源化技術(shù)，Anzena能夠從中獲得授權(quán)費(fèi)、里程碑費(fèi)用及忠誠(chéng)度。其管線如下。

（2）Agensys

專(zhuān)注純單抗與ADC，擁有4個(gè)臨床ADC。投資機(jī)會(huì)小，其母公司Astellas Pharma是日本公司，還是三菱財(cái)團(tuán)MUFJ的成員。其ADC產(chǎn)品管線如下

（3）Celldex

抗體藥開(kāi)發(fā)公司，納斯達(dá)克上市企業(yè)。其ADC臨床2期產(chǎn)品Glembatumumab vedotin為GDNMB靶點(diǎn)，全人源抗體，Val-Cit連接，MMAE毒素。其管線及藥效如下。

公司還有一款臨床1期ADC產(chǎn)品CDX-014，靶點(diǎn)為T(mén)細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白-1（TIM-1），其在腎癌及卵巢癌中過(guò)表達(dá)。其使用Seattle Genetics的MMAE技術(shù)。

（4）Progenics Pharmaceuticals

納斯達(dá)克上市公司，研發(fā)癌癥新藥及靶點(diǎn)技術(shù)，重點(diǎn)關(guān)注PSMA靶點(diǎn)相關(guān)的治療與診斷領(lǐng)域。其1個(gè)ADC藥物PSMA ADC 2301完成了臨床2期。其靶點(diǎn)是PSMA，針對(duì)癥是前列腺癌。

（5）Genmab

成立于1999年的納斯達(dá)克上市公司，負(fù)責(zé)抗體藥研發(fā)，擁有兩個(gè)純單抗藥物。其在ADC領(lǐng)域的產(chǎn)品管線如下。

（6）Sorrento旗下Concortis

Sorrento Therapeutics是納斯達(dá)克上市公司，其于2013年以11.3m美元完成了對(duì)ADC研發(fā)公司Concortis Biosystems的并購(gòu)。兩者合并后擁有偶聯(lián)技術(shù)C-Lock（一種Crosslink技術(shù)）與K-Lock（不需抗體修飾就能夠選擇連接點(diǎn)的偶聯(lián)方法）以及全人源化抗體庫(kù)G-MAB。

Concortis的ADC產(chǎn)品線如下。其HER2的ADC產(chǎn)品ZV203在2017年Q1進(jìn)入臨床。

3、大型藥企在ADC領(lǐng)域的布局

（1）Abbvie及其旗下Stemcentrx

Stemcentrx成立于2008年，擁有研發(fā)與生產(chǎn)能力。其產(chǎn)品針對(duì)導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移的CancerStem Cells，具體方法是針對(duì)Stem Cell上其自行發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)DLL3、PTK7與EFNA4。2016年4月28日Abbvie宣布并購(gòu)Stemcentrx，總花費(fèi)10.2bn美元（包括未來(lái)里程碑時(shí)給原股東花費(fèi)）。

Stemcentrx的臨床產(chǎn)品管線如下，均為ADC。

Abbvie的產(chǎn)品管線中除了Stemcentrx的產(chǎn)品，還擁有以下臨床ADC。其產(chǎn)品按順序針對(duì)靶點(diǎn)LRRC15、EGFR、cMET、CS1與EGFR。

（2）Roche旗下Genentech的情況

Genentech是重組DNA領(lǐng)域的先驅(qū)與領(lǐng)導(dǎo)者，由創(chuàng)投人Robert A. Swanson與生物化學(xué)家Herbert Boyer成立，2009年由羅氏以468億美元收購(gòu)。擁有美羅華、赫賽丁、索雷爾、阿瓦斯丁等暢銷(xiāo)藥物。擁有臨床期ADC藥物9個(gè)[7]。

其ADC產(chǎn)品管線如下。

基因泰克的發(fā)展歷史如下。

（3）武田旗下Takeda Oncology

原名Millennium Pharmaceuticals，位于馬薩諸塞州，成立于1993年，后漸漸被武田收購(gòu)并更名。在ADC領(lǐng)域，其除擁有Adcetris的美加外商業(yè)化權(quán)利外，其ADC藥物管線如下。

（4）輝瑞ADC產(chǎn)品Mylotarg

Mylotarg最初于2000年通過(guò)FDA的加速審評(píng)程序獲批，作為一種單藥療法用于已經(jīng)歷首次復(fù)發(fā)并且年齡在60歲及以上的CD33陽(yáng)性AML患者。在2010年，由于該藥在一項(xiàng)驗(yàn)證性III期臨床研究（SWOG S0106）種未表現(xiàn)出臨床獲益，同時(shí)該藥治療組因治療相關(guān)毒性導(dǎo)致的死亡率顯著升高，輝瑞自愿將Mylotarg撤出市場(chǎng)。目前，Mylotarg已在日本上市，用于被認(rèn)為不適合其他細(xì)胞毒化療的復(fù)發(fā)性或難治性CD33陽(yáng)性AML患者。

在將Mylotarg撤市之后，輝瑞聯(lián)合法國(guó)急性白血病協(xié)會(huì)（Acute Leukemia French Association，ALFA）開(kāi)展了一項(xiàng)代號(hào)為ALFA-0701的III期、開(kāi)放標(biāo)簽研究，招募了278例50~70歲新確診AML患者，給予化療藥物（柔紅霉素 阿糖胞苷）±更低劑量Mylotarg（3mg/m2）的聯(lián)合治療方案，期望在降低毒性的同時(shí)通過(guò)提高M(jìn)ylotarg給藥頻次實(shí)現(xiàn)較大的累積劑量。

結(jié)果顯示，在第3年時(shí)，聯(lián)合用藥組的無(wú)事件生存期（EFS）得到顯著改善；聯(lián)合用藥組在第2年時(shí)有總生存期獲益，但第3年時(shí)的總生存期的改善不明顯。在安全性方面，聯(lián)合用藥組雖然會(huì)發(fā)生頑固性血小板減少癥，但并未引起死亡率明顯增加。詳細(xì)結(jié)果曾發(fā)布于ASH2011年會(huì)。

近日宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）腫瘤藥物顧問(wèn)委員會(huì)（ODAC）以6票贊成1票反對(duì)的結(jié)果認(rèn)為來(lái)自III期臨床研究ALFA-0701的數(shù)據(jù)證明了靶向抗癌藥Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）聯(lián)合化療用于治療新診CD33陽(yáng)性急性髓性白血病（AML）具有有利的風(fēng)險(xiǎn)收益比。盡管ODAC已討論了Mylotarg用于新診CD33陽(yáng)性AML，但輝瑞目前正在尋求美國(guó)FDA批準(zhǔn)Mylotarg用于2個(gè)適應(yīng)癥：（1）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療，用于既往未接受治療（初治）CD33陽(yáng)性AML患者；（2）作為一種單藥療法用于已經(jīng)歷首次復(fù)發(fā)且年齡在60歲及以上同時(shí)被認(rèn)為不適合其他細(xì)胞毒化療方案的CD33陽(yáng)性AML患者。

（5）復(fù)星、藥明、浙江醫(yī)藥與Ambrx

2015年5月，由上海復(fù)星醫(yī)藥集團(tuán)、厚樸投資、光大控股醫(yī)療健康基金以及藥明康德組成的聯(lián)盟宣布與美國(guó)Ambrx公司簽訂協(xié)議，根據(jù)協(xié)議上述機(jī)構(gòu)將對(duì)Ambrx公司展開(kāi)聯(lián)合收購(gòu)。在得到相關(guān)監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)且成交條件許可后，該交易預(yù)計(jì)將在2015年第二季度完成。

2016年8月，Ambrx宣布完成 4500 萬(wàn)美元E 輪融資，本輪融資由 Apricot Capital 和Northeast Securities Prosperity Healthcare Fund 共同領(lǐng)投，中國(guó)國(guó)藥集團(tuán)資本管理有限公司、人福醫(yī)藥集團(tuán)股份公司及現(xiàn)有投資者上海復(fù)星醫(yī)藥、厚樸基金（HOPU Investments）和光大控股參投。

Ambrx擁有1個(gè)與浙江醫(yī)藥一起開(kāi)發(fā)的臨床ADC藥物ARX778。Ambrx的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)通過(guò)引入非天然氨基酸實(shí)現(xiàn)（non-native aminoacid），技術(shù)源自Scripps研究所首席執(zhí)行官PeterG Schultz教授。Ambrx的現(xiàn)任高管CEO喬鐵成、CSO Feng Tian博士、CMO 黑永疆博士均為華人。

Ambrx的或Ambrx授權(quán)的ADC產(chǎn)品線如下。其中，ARX-788的中國(guó)區(qū)商業(yè)權(quán)利歸浙江醫(yī)藥所有。

（6）三生制藥及三生國(guó)健

2015年10月12日,三生制藥公告,與韓國(guó)生物制藥公司Alteogen Inc達(dá)成獨(dú)家特許交易。協(xié)議包括開(kāi)發(fā)、制造及銷(xiāo)售ALT-P7。ALT-P7是靶向HER2的ADC，基于ALT-P7基于Alteogen專(zhuān)有的NexMab?抗體藥物復(fù)合體技術(shù)開(kāi)發(fā)。

三生制藥2015年業(yè)績(jī)回顧報(bào)告顯示，三生國(guó)健有一款曲妥珠單抗-美登素偶聯(lián)物于2016年底計(jì)劃遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。目前在CDE系統(tǒng)未查詢(xún)到。

（7）麗珠醫(yī)藥集團(tuán)旗下麗珠單抗

注冊(cè)于2010年7月，股東為麗珠醫(yī)藥集團(tuán)與健康元藥業(yè)集團(tuán)，專(zhuān)注于抗體藥物的研發(fā)、中試和產(chǎn)業(yè)化。其TNF-alpha單抗已進(jìn)入臨床2期，其他有兩個(gè)產(chǎn)品正IND。公司正在研制、臨床的抗體新藥達(dá)7個(gè)。其于2014年與美國(guó)Epirus 公司簽署戰(zhàn)略協(xié)議，聯(lián)合全球開(kāi)發(fā)5個(gè)生物仿制藥;于2016 年攜手美國(guó)Abcyte 公司，開(kāi)發(fā)以多功能抗體為核心的個(gè)體化細(xì)胞治療平臺(tái)

2016年4月18日，其與煙臺(tái)邁百瑞國(guó)際生物醫(yī)藥有限公司(CMO與CRO公司)啟動(dòng)戰(zhàn)略合作，邁百瑞將為麗珠單抗提供HER2靶點(diǎn)的ADC 從候選藥物

從候選藥物分子篩選到新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)(IND)全過(guò)程的研發(fā)及生產(chǎn)服務(wù)，其中包括小分子毒素和連接子GMP制備、ADC 原液和制劑制備的工藝開(kāi)發(fā)、放大和 GMP 生產(chǎn)等。

其已建成最新符合FDA、EMEA、CFDA的cGMP生物藥生產(chǎn)車(chē)間，約1.7萬(wàn)㎡，固定資產(chǎn)已投入2億，包括1500L不銹鋼細(xì)胞反應(yīng)器、500L拋棄式細(xì)胞反應(yīng)器，可滿足27kg抗體蛋白的年生產(chǎn)能力。

（8）江蘇恒瑞醫(yī)藥

其是主板上市公司，旗下SHR-A1201目前處于臨床申請(qǐng)?jiān)趯彔顟B(tài)，應(yīng)為Kadcyla的類(lèi)似藥，按2類(lèi)申報(bào)，2016年9月獲批臨床。此外，恒瑞還開(kāi)發(fā)了新毒素SHR153024，恒瑞稱(chēng)其具有更廣的安全窗口，比MMAF高64倍。應(yīng)用該技術(shù)平臺(tái)的至少有3個(gè)新的ADC在研藥物。

（9）四川恒康旗下上海美雅珂生物

上海美雅珂生物技術(shù)有限責(zé)任公司為中美合資創(chuàng)辦，成立于2014年初，是上市公司四川恒康集團(tuán)公司的子公司，選址在張江高科技園區(qū)，目前建有一千平米的辦公區(qū)和潔凈實(shí)驗(yàn)區(qū)。公司無(wú)官網(wǎng)。

美雅珂生物的ADC藥物MRG003于今年8月遞交IND申請(qǐng)，應(yīng)該是前期兄弟公司津曼特生物（四川恒康子公司）的EGFR單抗加上小分子藥物CPT-11。

公司核心管理團(tuán)隊(duì)成員均來(lái)自于美國(guó)GSK、Seattle Genetics等著名跨國(guó)生物制藥企業(yè)，致力于ADC的研發(fā)，臨床研究及產(chǎn)業(yè)化。

4、其它公司

五、行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模

每個(gè)ADC藥物的市場(chǎng)應(yīng)該按照其靶點(diǎn)與針對(duì)癥分別分析。在市場(chǎng)方面可以將其分別與對(duì)于的純單抗同等看待。

已上市的ADC藥物適應(yīng)癥正在不斷地被認(rèn)可銷(xiāo)售收入快速增加。未來(lái)10年預(yù)計(jì)將有7-10個(gè)ADC新藥上市，2024年ADC市場(chǎng)將達(dá)到100億美元。[8]

Adcetris目前在全球47個(gè)國(guó)家銷(xiāo)售，2015年全球銷(xiāo)售額達(dá)到4.8億美金，隨著適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)張和市場(chǎng)推廣，預(yù)計(jì)到2025年可突破10億美金銷(xiāo)售額。Adcetris全球銷(xiāo)售情況及預(yù)測(cè)如下圖（單位：十億美金）

Kadcyla在2013年上市，2014年銷(xiāo)售額即達(dá)到5.86億美金，預(yù)計(jì)2017年可突破10億美金銷(xiāo)售額，到2025年，達(dá)到26億美元，銷(xiāo)售前景廣闊。其全球銷(xiāo)售情況及預(yù)測(cè)如下圖。（單位：十億美金）

六、ADC成功要素分析

凱泰資本生物技術(shù)團(tuán)隊(duì)認(rèn)為成功的ADC公司有以下特點(diǎn)：

1、擁有獨(dú)家技術(shù)，其可以是連接點(diǎn)技術(shù)（lysine、cysteine、cross-link、thiomab等）、連接物-毒素組合、新靶點(diǎn)（如DLL3）、非天然氨基酸剪輯技術(shù)等。最好在生產(chǎn)的均一性（DAR分布）與血清中穩(wěn)定性中存在優(yōu)勢(shì)。

2、擁有優(yōu)秀的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，核心人員包括化學(xué)、抗體發(fā)現(xiàn)、腫瘤生物學(xué)與CMC四方面。

3、研發(fā)方向方面，最好選擇無(wú)有效藥物的針對(duì)癥的新靶點(diǎn)，或者熱門(mén)單抗藥的二線藥物進(jìn)行研究，并且靶點(diǎn)的生物學(xué)機(jī)制清晰。

參考文獻(xiàn)：

1.http://www./baran/images/grpmtgpdf/Sella_May_14.pdf

2.https://en./wiki/Antibody-drug_conjugate

3.Nikolaos Diamantis and Udai Banerji：Antibody-drug conjugates—an emerging class of cancer treatment

4.http://medhum.med./view/10059

5.https://en./wiki/Gemtuzumab_ozogamicin

6.http://www.sohu.com/a/157632636_119995

7.Beverly A. Teicher and Ravi V.J. Chari： Antibody conjugate therapeutics: challenges and potential

8.Kyoji Tsuchikama , Zhiqiang An： Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linkerchemistries

9.衣常紅、高春芳： IgG糖基化修飾及其意義研究進(jìn)展

10.部分來(lái)自 https://en./wiki/Antibody-drug_conjugate，部分來(lái)自Teicher的論文

11.Alain Beck, Liliane Goetsch, Charles Dumontet and Nathalie Corva?a：Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates

12.https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC4596905

13.Polymetrics宣傳ppt

14.http://www./development-services/bioconjugation/antibody-drug-conjugation/thiobridge-conjguation-technology