腫瘤已經(jīng)成為威脅人類生命健康的重要因素。近年來，新的抗癌手段、藥物也是層出不窮，其中，被稱之為“生物導彈”的抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–drug conjugates (ADCs)）脫穎而出，高療效、低毒副成為各大藥企研發(fā)的目標，也在多個癌種中展現(xiàn)出很好的療效。今天我們就來聊一聊生物導彈ADC的發(fā)展之路。

什么是ADC？眾所周知，化療雖然高效但并不能區(qū)分腫瘤細胞和健康細胞，從而導致很大的毒副作用；靶向治療能精準的狙擊腫瘤細胞，但難逃耐藥的“魔咒”。如果將化療與靶向治療相結合會不會達到1+1>2的效果呢？于是，ADC藥物應運而生。ADC類藥物，就是將靶向特定抗原的抗體（mAb），通過連接子（linker）與藥物載荷-細胞毒小分子（payload）連接在一起。ADC藥物依靠抗體的特定靶向性到達腫瘤細胞，再通過內(nèi)吞作用進入到細胞，在低pH值或溶酶體蛋白的作用下linker斷裂，釋放出細胞毒小分子，從而發(fā)揮對腫瘤細胞的殺傷作用，完成對腫瘤細胞的殺傷。

圖1. 抗體偶聯(lián)藥物結構模式一個理想的ADC藥物需要四個部分的完美結合：1.靶點：針對腫瘤特異（相關）性抗原，較高的表達水平，良好的內(nèi)吞效率、良好的抗原親和力、無免疫原性、藥物可及性；2.連接臂：血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，在細胞內(nèi)快速解體，高效釋放毒物；3.連接方式：定點偶聯(lián)，產(chǎn)生均一的抗體偶聯(lián)物；4.毒素分子：一般要求毒素毒性足夠強，達到單使用使IC50<1nmol；足夠的水溶性及血清中的穩(wěn)定性；毒物的作用靶點位于細胞內(nèi)。雖然有了藥物的初步構想，但真正能用于與臨床上需要長時間的試驗驗證。

夢想照進現(xiàn)實 ADC藥物誕生了早在20世紀60年代，文獻中就報道了動物模型中ADC藥物的使用；20世紀80年代，研究者們開始進行了基于小鼠免疫球蛋白G（IgG）分子的ADC的臨床試驗。從臨床試驗到正式獲批，是漫長的20年的等待。

圖2.ADC藥物發(fā)展史

在2000年，F(xiàn)DA批準了的第一個ADC藥物——Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin，一種與卡奇霉素結合的抗CD33人源化單克隆抗體），用于治療急性髓性白血病患者。但第一代的產(chǎn)品再臨床應用中可能會存在很多缺陷往往成了炮灰。在批準后一項研究中，Mylotarg與化療相結合并未表現(xiàn)出比單獨化療更高的生存率和更高的致死毒性率，這導致輝瑞公司2010年自愿將此該藥物從市場上撤出。

圖3. Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin）結構式雖然以Mylotarg為代表的第一代ADC藥物都還存在著很多需要改進的地方，但Mylotarg無疑是ADC領域里程碑的存在，此后十余款ADC產(chǎn)品紛紛上市。

ADC藥物的發(fā)展與變更

1.Adcetris由于Mylotarg的不足，西雅圖遺傳學設計了自己的偶聯(lián)技術，通過可切割連接子mc-VC-PABC，將金盞花素（MMAE）生物偶聯(lián)到抗CD30 抗體的半胱氨酸殘基上，武田的Adcetris于 2011年被FDA批準用于間變性大細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的治療。Adcetris在血液中可穩(wěn)定存在，在被CD30陽性腫瘤細胞內(nèi)化后，可釋放出MMAE。2020年，Adcetris（安適利）在中國上市。

圖4. Adcetris作用機制

2.Kadcyla羅氏的Trastuzumab emtansine（Kadcyla）于2013年2月獲得FDA批準，用于治療之前接受過曲妥珠單抗和紫杉類化療失敗的HER2陽性乳腺癌患者。Kadcyla，是一個靶向HER2 抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC)，含人源化抗HER2 IgG1曲妥珠單抗(Trastuzumab)和微管抑制劑DM1(美登素maytansine衍生物)，兩者通過穩(wěn)定硫醚連接物(MCC)共價連接，其結構如下圖所示，該藥也已經(jīng)于2020年在中國獲批。

圖5. Trastuzumab emtansine（Kadcyla）結構式

3.Besponsa2017年8月18日，F(xiàn)DA批準了輝瑞的CD22抗體inotuzumab 與烯二炔毒素ozogamicin 的ADC）Besponsa（通用名inotuzumab ozogamicin），用于成人復發(fā)難治B細胞ALL。Besponsa的毒素部分是一類叫做烯雙炔的巨毒化合物。這類化合物在細胞內(nèi)被引爆可以發(fā)生Bergman重排生成雙自由基，這對細胞內(nèi)部的精細結構來說相當于一顆原子彈。

4.Lumoxiti2018年9月 ，F(xiàn)DA批準阿斯利康（AstraZeneca）的Lumoxiti（moxetumomab pasudotox）上市用于治療既往已接受過至少2種系統(tǒng)療法（包括嘌呤核苷類似物[PNA]）治療失敗的復發(fā)性或難治性毛細胞白血病（HCL）成人患者。Lumoxiti由一種抗CD22抗體的結合域與毒素融合，Lumoxiti結合與CD22后，會被細胞內(nèi)化、加工并釋放已修飾的蛋白毒素，抑制細胞中蛋白質(zhì)的翻譯，導致細胞凋亡。Lumoxiti成為過去20多年來獲批治療HCL的首個藥物，標志著HCL臨床治療的一個重大里程碑。

5.Polivy羅氏的Polivy是一種靶向CD79b的首創(chuàng)ADC，于2019年6月獲得美國FDA加速批準，聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗（以下簡稱：BR療法），治療既往已接受至少2種療法的R/R DLBCL患者。Polivy由一種人源化抗CD79b抗體與抗有絲分裂劑MMAE（單甲基阿司他丁E）偶聯(lián)而成。

6.Padcev(EV)2019年12月18日，F(xiàn)DA加速批準安斯泰來的靶向Nectin-4抗體與微管抑制劑偶聯(lián)物Padcev（enfortumab vedotin-ejfv），用于治療先前已接受程序性死亡受體1（PD-1）或程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑和含鉑化療的局部晚期（當癌癥變得太大而無法手術切除）或轉(zhuǎn)移性（當癌細胞擴散到身體的其他部位時）尿路上皮癌的成年患者。

7.Enhertu(DS-8201)為了使伊立替康衍生物與精心設計的連接體結合，日本第一三共公司開發(fā)了DXd（exatecan或DX-8951）。DXd是一種比SN-38體外對癌細胞活性高10倍的細胞毒性劑。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能夠引起旁觀者殺傷效應殺死鄰近的癌細胞，這在異質(zhì)性腫瘤中是一個優(yōu)勢，但半衰期短，可避免靶外毒性。2019年12月21日，F(xiàn)DA正式批準DS-8201用于HER2陽性乳腺癌的后線治療。該藥也于今年在我國香港獲批上市。在大陸的上市申請也已經(jīng)獲受理。

圖6.Enhertu結構式DS-8201a能夠在體內(nèi)有效地將DXd輸送到異質(zhì)性腫瘤中，并顯示出很高的治療效果。去年，在轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的III期臨床研究中，DS-8201a成功地與T-DM1進行了比較，并最終于2019年12月底獲得FDA批準。

8.Trodelvy(SG)Immunomedics（已被吉利德收購）設計了Sacituzumab-govitecan（SG）是一種抗TROP-2單抗，通過具有短聚乙二醇化單元的可裂解馬來酰亞胺連接體與SN-38（伊立替康的活性代謝物）偶聯(lián)。FDA于2020年4月批準用于難治或耐藥的三陰性乳腺癌（TNBC），在此之前，復發(fā)難治的三陰乳癌幾乎沒有有效的治療藥物。

圖7.Trodelvy結構式

9.Blenrep2020年8月，F(xiàn)DA批準葛蘭素史克（GSK）Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）上市，作為一種單藥療法，用于治療先前已接受過至少4種療法（包括一種抗CD38抗體、一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調(diào)節(jié)劑）的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者，該藥是一種靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的ADC，Blenrep是全球獲批的第一個BCMA靶向療法。

10.AkaluxAkalux（研發(fā)代號ASP-1929） ，是由西妥昔單抗（cetuximab）與IRDye700DX構成的ADC，可靶向表皮生長因子受體（EGFR）。由于添加了光反應物質(zhì)，ASP-1929在與腫瘤靶向結合之后，可以在局部被由光導纖維釋放的紅色激光激活，從而導致腫瘤細胞的死亡。其獨特之處在于，利用抗體介導的靶向遞送實現(xiàn)高度腫瘤特異性，同時利用激光激活生物物理機制精確地誘導癌細胞的快速死亡，且避免傷害周圍正常組織。2020年9月25日，日本樂天醫(yī)療宣布其全資子公司樂天醫(yī)藥（Rakuten Medical）的Akalux與BioBlade激光系統(tǒng)醫(yī)療器械聯(lián)合使用在日本獲批上市，用于治療不可切除的局部晚期或復發(fā)性頭頸癌。

11.Zynlonta2021年4月，Zynlonta獲得美國FDA加速批準，用于治療已接受過2種或多種系統(tǒng)療法的復發(fā)或難治性（r/r）大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，包括DLBCL、起源于低級別淋巴瘤和高級別細胞淋巴瘤的DLBCL。Zynlonta是全球第一個也是唯一一個獲批的CD19靶向ADC，作為單一制劑治療r/r DLBCL成人患者。

圖8.Zynlonta結構式

12.愛地希2021年6月9日，中國藥監(jiān)局宣布：我國首個原創(chuàng)性ADC新藥——維迪西妥單抗（商品名：愛地希?，研究代號：RC48）獲得上市批準。榮昌生物的維迪西妥單抗獲批，打破了ADC藥物領域無原創(chuàng)國產(chǎn)新藥的局面，填補了全球HER2過表達胃癌患者后線治療的空白。與全球同類ADC藥物相比，該藥采用全新的、親和力更強、內(nèi)吞效果更好的人源化抗體迪西妥單抗，并使用先進的連接子和小分子細胞毒藥物，具有專一的靶向性、更高的療效及更好的安全性。

13.Tivdak2021年9月20日，Genmab公司和Seagen公司共同宣布美國FDA加速批準Tivdak（tisotumab vedotin-tftv）上市，用于治療化療期間或化療后復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。這是FDA批準的第一款靶向組織因子（TF）的抗體偶聯(lián)（ADC）藥物。ADC已經(jīng)成為腫瘤治療領域炙手可熱的明星產(chǎn)品，目前全球多家企業(yè)廣泛布局ADC產(chǎn)品線，ADC的藍圖已經(jīng)繪就，未來可期。