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因疫情影響，由上海市醫(yī)學(xué)會、上海市醫(yī)學(xué)會心血管病分會主辦的“第十四屆東方心臟病學(xué)會議（OCC 2020）——云上東方”于5月28日在線上召開，全國各地的心血管疾病專家相聚直播間，共同探討心血管疾病的診療新進(jìn)展。來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的陸國平教授就《2019ESC/EAS血脂異常管理指南》（后稱“新指南”）進(jìn)行了權(quán)威的要點(diǎn)解讀，一起來一睹為快！首先，陸國平教授指出，新指南相較先前指南，在心血管危險(xiǎn)分層上更為明晰，高危和極高危人群的定義更為寬泛——
以糖尿病患者為例： - 若患者病程<10年且無其他危險(xiǎn)因素，可定義為中危；
- 若患者病程>10年、有或無其他額外危險(xiǎn)因素，可定義為高危；
- 若患者至少有三個(gè)主要危險(xiǎn)因素（無論是否伴有靶器官損害），即可判斷為極高危。
其次，新指南對不同心血管風(fēng)險(xiǎn)人群的LDL-C目標(biāo)值進(jìn)行了整體下移——
從圖上可以看到，除低危人群，其他三類人群的LDL-C值均向下調(diào)整了一個(gè)檔位。極高危人群的LDL-C目標(biāo)值由70 mg/dL下調(diào)至55 mg/dL； 高危人群的LDL-C目標(biāo)值由100 mg/dL下調(diào)至了70 mg/dL； 而中危人群的目標(biāo)值則由116 mg/dL下調(diào)至了100mg/dL； 需要特別強(qiáng)調(diào)的是，對于2年內(nèi)再發(fā)血管事件的極高危患者，可將LDL-C進(jìn)一步降低至40 mg/dL。
新指南如此推薦并非空穴來風(fēng)，一項(xiàng)包含近年來發(fā)表的大型RCT研究包括IMPROVE-IT研究、ODYSSEYOUTCOMES 研究等的的薈萃分析結(jié)果顯示，將LDL-C進(jìn)一步降低至<55 mg/dL，可帶來進(jìn)一步的心血管獲益。第三點(diǎn)就是新指南強(qiáng)調(diào)了對新調(diào)脂藥物的應(yīng)用、更多關(guān)注調(diào)脂藥物的聯(lián)合使用。
近年來他汀類與非他汀類藥物（包括腸道膽固醇抑制劑依折麥布、膽酸螯合物和PCSK9抑制劑）的聯(lián)合療效一直備受關(guān)注，其中有研究證實(shí)，他汀類藥物聯(lián)用PCSK9抑制劑可進(jìn)一步降低LDL-C達(dá)43%~64%。從機(jī)制上來看，多藥聯(lián)合可從多個(gè)靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)干預(yù)膽固醇，療效更佳、更持久。此外，新指南還增加了對降低甘油三酯（TG）水平的治療推薦——
從表中可以看到，新指南推薦對于已接受他汀治療、TG水平在135~499 mg/dL的高風(fēng)險(xiǎn)人群患者，可在他汀治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合Ω-3多不飽和脂肪酸（二十碳五烯酸EPA 4 g/d）治療。為什么會有這樣的推薦呢？陸國平教授簡單解釋道：根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)顯示，對于TG水平高的患者，孩子出生及長大后的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)就較高；同理，對于TG水平較低的人群，孩子的心血管時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)就較低。
如上圖所示，APOC3基因突變會導(dǎo)致終身的TG水平降低，因此發(fā)生基因突變的人群TG水平均有顯著下降，與此同時(shí)他們發(fā)生缺血性心血管疾病、缺血性心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較未突變者也有較為顯著的降低。陸國平教授指出，從新指南中強(qiáng)調(diào)全面評估并干預(yù)各項(xiàng)血脂指標(biāo)（包括Lp（a）、ApoB）可以看出，全面調(diào)脂或成未來方向。最后一點(diǎn)值得注意的是，新指南中對于ASCVD患者的抗炎治療并無推薦。為何并無推薦？與以下兩個(gè)研究有關(guān)：首先是CIRT研究，研究在隨訪2.3年后戛然而止，原因在于結(jié)果指出低劑量的甲氨蝶呤與安慰劑組相比，即不能降低穩(wěn)定性冠心病患者的主要終點(diǎn)事件，也不能使白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6或C反應(yīng)蛋白水平降低。指南對此也做了評論——
其次是CANTOS研究，這項(xiàng)研究的結(jié)果是在他汀基礎(chǔ)上使用抗炎卡納單抗，可使主要終點(diǎn)MACE事件降低15%，但，他的獲益是有條件的！陸國平教授指出： 首先，只有治療3個(gè)月后超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平<2 mg/L的患者可以獲益，那么有多少人達(dá)到這個(gè)條件？在篩選后僅剩50%的入選者中，3個(gè)月后勉強(qiáng)達(dá)到條件的也只有55%，受益人群小。其次，研究指出會增加致死性感染72%，特別是老年和合并糖尿病的患者，而該研究中合并糖尿病的人群達(dá)41%。再者，目前國外每劑卡納單抗的費(fèi)用在16000美金，1年需注射4次，也就是要64000美金1年，這個(gè)費(fèi)用大多數(shù)人都承受不起。最主要的是，基線的LDL-C為82 mg/dL，在用藥后并無改善。若換成降膽固醇的藥物，LDL-C降至50-60 mg/dL，也同樣可使心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)下降15%。基于以上證據(jù)，F(xiàn)DA拒絕了卡納單抗用于降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的適應(yīng)癥批準(zhǔn)。
大幅度降低LDL-C，這是一個(gè)“與民生息”的策略！陸國平教授強(qiáng)調(diào)，降低LDL-C意義重大。巨噬細(xì)胞是人體異物的清道夫，而在高膽固醇水平的持續(xù)刺激下，一批批單核細(xì)胞進(jìn)入到內(nèi)膜下變?yōu)榫奘杉?xì)胞，后釋放炎癥因子，最后“戰(zhàn)死沙場”。
但若將膽固醇水平大幅下降，“新鮮活力”的巨噬細(xì)胞將不斷遷移至病變處，將壞死核心中的物質(zhì)搬出血管壁，進(jìn)而降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。大幅度降低LDL-C可以使人體的自身免疫修復(fù)系統(tǒng)正常工作，最終實(shí)現(xiàn)“斑塊逆轉(zhuǎn)，血管自愈”！
問題來了！你贊成極高危人群的
LDL-C目標(biāo)值下移嗎？ 指南中將整體人群的目標(biāo)值下移，對于極高危人群推薦將LDL-C降至<1.4 mmol/L（55 mg/dL）。 對此陸國平教授指表示：“我不贊成！”
理 由 極高危不同亞組人群獲益不同！ 
從IMPROVE-IT研究可以看出，對于入選人群中合并糖尿病的患者，事件風(fēng)險(xiǎn)下降較為明顯；相比之下，沒有合并糖尿病的患者，事件風(fēng)險(xiǎn)幾乎無影響。同理，對于年齡≥65歲的ASCVD患者，LDL-C降至<55 mg/dL可顯著降低患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，而相對較年輕的<65歲患者，獲益就不怎么顯著。
如研究所示，若患者是近期發(fā)生心梗（<2年），當(dāng)LDL-C降至<55 mg/dL時(shí)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)可以降低24%；而若是在≥2年前發(fā)生的心梗，風(fēng)險(xiǎn)僅降低13%，近期心梗患者獲益更顯著！
同樣的，對于曾發(fā)生≥2次心梗的患者，將LDL-C降至<55 mg/dL，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)可降低21%；而在只發(fā)生過1次心梗的患者中，風(fēng)險(xiǎn)僅下降16%，因此發(fā)生≥2次心梗的患者獲益更大……
在血管病變情況亞組，我們也可以看到：相較無多支病變患者，多支血管病變患者的獲益更顯著。因?yàn)檫@3類人群心血管事件風(fēng)險(xiǎn)更高，屬超高危人群或極高危的ASCVD人群，因此相對而言他們的獲益會更為顯著。在《2017 美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會/美國內(nèi)分泌學(xué)會（AACE/ACE）血脂指南》中，對超高危人群給出了具體定義——
而美國2018AHA的新指南，也定義了“極高危ASCVD”患者群——
對此，陸國平教授表示：建議大家采用中國的2019CCEP專家建議——
同時(shí)對于新指南推薦的極高危人群LDL-C<1.4 mmol/L（55 mg/dL）和降幅>50%，陸國平教授依舊表示：不贊同！
原因在于：對于不同的人群需要個(gè)體化制定，應(yīng)該堅(jiān)定LDL-C<1.8 mmol/L或<1.5 mmol/L。對于中國定義的超高危人群應(yīng)按照中國專家建議推薦：LDL-C<1.5 mmol/L，或降幅>50%。1. 新危險(xiǎn)分層：特別是對于糖尿病人群，伴靶器官損害或至少3個(gè)主要危險(xiǎn)因素，或早發(fā)1型糖尿病，且病程較長（>20年）的應(yīng)定義為極高危人群。2. 新目標(biāo)：LDL-C的目標(biāo)值整體下移：他汀+依折麥布地位進(jìn)一步提升；
他汀+依折麥布+PCSK9單抗
依折麥布+PCSK9單抗
他汀+魚油（4 g/d）。
陸國平教授觀點(diǎn)：采納中國CCEP專家建議：超高危，<1.4 mmol/L，或降幅>50%。
記住：目前專注降低膽固醇，忘了抗炎治療吧！ 本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界心血管頻道
講課老師：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 陸國平教授本文作者：醫(yī)學(xué)界OCC報(bào)道組——辣醬
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