遺傳性視神經(jīng)病變是由核基因組或線粒體DNA突變導(dǎo)致視神經(jīng)損傷的一大類(lèi)疾病，可以獨(dú)立存在，也可以是全身綜合征的一部分，是兒童和青少年盲的一個(gè)重要原因。

按照遺傳方式不同，遺傳性視神經(jīng)病變可分為四種：Leber遺傳性視神經(jīng)?。?/span>Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）、常染色體顯性遺傳視神經(jīng)萎縮（Autosomal dominant optic atrophy，ADOA）、常染色體隱性遺傳視神經(jīng)萎縮（Autosomal recessive optic atrophy，AROA）和X連鎖隱性遺傳視神經(jīng)萎縮（X-linked recessive optic atrophy，XROA），臨床中以前兩種最為常見(jiàn)，其中，LHON為線粒體遺傳。

1.常染色體顯性遺傳性視神經(jīng)萎縮（ADOA）

特定的核基因突變可以導(dǎo)致遺傳性視神經(jīng)病變，稱為常染色體遺傳性視神經(jīng)萎縮。該病患者可僅表現(xiàn)為視神經(jīng)萎縮，也可以伴發(fā)白內(nèi)障、眼外肌麻痹、耳聾，周?chē)窠?jīng)病變、心臟病等，稱為遺傳性視神經(jīng)萎縮附加癥狀。通過(guò)連鎖分析，目前已確定了8個(gè)視神經(jīng)萎縮致病基因的染色體候選位點(diǎn)，其中OPA1是最早克隆的基因（表1）。另外兩個(gè)已克隆的基因?yàn)?/span>OPA3和TMEM126A。

多項(xiàng)研究表明，75%以上的常染色體顯性遺傳性視神經(jīng)萎縮（ADOA）是由OPA1基因突變所致。OPA1基因在人體各組織廣泛表達(dá)，在人視網(wǎng)膜、腦組織、心臟、前列腺、肌肉組織表達(dá)最高。OPA1基因編碼蛋白是一種發(fā)動(dòng)蛋白相關(guān)GTP酶，含有5個(gè)功能域：N端線粒體導(dǎo)向序列，N端盤(pán)曲螺旋樣結(jié)構(gòu)域，GTP酶結(jié)構(gòu)域，中心發(fā)動(dòng)蛋白結(jié)構(gòu)域和C端盤(pán)曲螺旋結(jié)構(gòu)域。OPA1定位于線粒體內(nèi)膜，主要參與調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)膜融合、維持線粒體嵴網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。

表1 常染色體遺傳性視神經(jīng)萎縮致病基因染色體位點(diǎn)和基因及其突變導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)

注：AD:常染色體顯性遺傳；AR:常染色體隱性遺傳；X-linked:X連鎖遺傳。

2.Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)

Leber遺傳性視神經(jīng)?。?/span>LHON）是一種線粒體遺傳的疾病，患者多為男性，通過(guò)女性傳遞。主要臨床表現(xiàn)為急性或亞急性、無(wú)痛性中心視力下降并逐漸惡化，數(shù)周到數(shù)月后另一眼受累。雙眼同時(shí)發(fā)病的報(bào)道也很常見(jiàn)。多數(shù)患者僅有視功能障礙，也有部分患者出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)功能異常、聽(tīng)力下降或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

全世界90%以上的LHON患者是由mtDNA 3460、11778和14484三個(gè)位點(diǎn)的突變所致。11778位點(diǎn)突變一般表現(xiàn)為嚴(yán)重的視力喪失和預(yù)后不良，14484位點(diǎn)突變的患者常有不同程度的視力恢復(fù)，3460位點(diǎn)突變的臨床表現(xiàn)介于兩者之間。除了3個(gè)常見(jiàn)的原發(fā)mtDNA突變，隨后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)LHON罕見(jiàn)原發(fā)mtDNA突變。中因LHON 54位點(diǎn)快速檢測(cè)包含19個(gè)原發(fā)位點(diǎn)突變和35個(gè)候選原發(fā)位點(diǎn)突變。候選原發(fā)位點(diǎn)突變僅在個(gè)別家系或個(gè)別患者中檢出，致病性有待進(jìn)一步驗(yàn)證，被定義為候選位點(diǎn)。

LHON是多因素參與的復(fù)雜疾病，有明顯的外顯不全特點(diǎn)，即不是所有攜帶mtDNA原發(fā)突變的個(gè)體都出現(xiàn)視神經(jīng)損傷的臨床表現(xiàn)。50%攜帶mtDNA原發(fā)突變的男性有視力損傷的臨床表現(xiàn)，而僅10%的女性有視力損傷的臨床表現(xiàn)。LHON原發(fā)mtDNA突變是發(fā)生LHON的必要因素，但不足以引起視神經(jīng)萎縮，還有一些其他遺傳或環(huán)境因素參與了LHON的發(fā)病。一些分子流行病研究提示長(zhǎng)期吸煙和飲酒是增加mtDNA原發(fā)突變攜帶者發(fā)生視神經(jīng)損傷的誘發(fā)因素，對(duì)于mtDNA原發(fā)突變攜帶者，強(qiáng)烈建議其不要吸煙和飲酒。（《遺傳性視神經(jīng)病變》李楊）

3.檢測(cè)方案

視神經(jīng)疾病是一組病因復(fù)雜的疾病，需要根據(jù)患者的表型及家族史確定檢測(cè)方案。能判定常染色體顯性遺傳的家系，建議做眼科遺傳病Panel檢測(cè)；母系遺傳的家系，或其他散發(fā)或不明原因、缺乏明確家族史的家系，建議做眼科遺傳病Panel加線粒體54位點(diǎn)檢測(cè)。

4.案例分析

臨床印象：患者，男，7歲。先證者臨床診斷為視神經(jīng)萎縮，1月份以來(lái)發(fā)現(xiàn)視力下降嚴(yán)重，右眼0.1視力，左眼幾乎看不到，2-3月前視力均正常，先證者母親，舅姥爺，外婆，外曾祖母（外婆的母親）視力均不好（詳見(jiàn)以下家系圖）。

檢測(cè)項(xiàng)目：眼科遺傳病基因檢測(cè)和LHON 54位點(diǎn)快速檢測(cè)

方法說(shuō)明：（1）從受檢者外周血中提取基因組DNA，構(gòu)建基因組文庫(kù)，通過(guò)探針雜交捕獲相關(guān)的目的基因外顯子及相鄰內(nèi)含子部分區(qū)域，進(jìn)行富集。富集的目的基因片段基于NovaSeq 6000技術(shù)測(cè)序平臺(tái)測(cè)序，對(duì)明確的致病性變異，采用Sanger測(cè)序進(jìn)行驗(yàn)證。（2）PCR擴(kuò)增mtDNA 54個(gè)位點(diǎn)及其旁側(cè)序列，DNA自動(dòng)分析儀檢測(cè)擴(kuò)增產(chǎn)物。

檢測(cè)結(jié)果：眼科遺傳病基因檢測(cè)結(jié)果為陰性，LHON54位點(diǎn)快速檢測(cè)檢測(cè)到如下致病變異

備注：按照美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）制定的遺傳變異分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，變異分為以下5種類(lèi)型，Pathogenic表示致病的變異；Likely pathogenic 表示可能致病的變異；Benign 表示良性的變異；Likely benign 表示可能良性的變異；Uncertain significance 表示意義不明確的變異。AD 表示常染色體顯性遺傳；AR 表示常染色體隱性遺傳；X-linked 表示X連鎖遺傳。

遺傳解析

mtDNA基因變異常引起Leber遺傳性視神經(jīng)病，以線粒體方式遺傳。

先證者樣本經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：mtDNA ND4 m.11778G>A;p.Arg340His，均質(zhì)變異，此變異為致病性變異，可致線粒體遺傳性Leber遺傳性視神經(jīng)病[參考文獻(xiàn)1]。

遺傳咨詢建議：

mtDNA基因變異常引起Leber遺傳性視神經(jīng)病，以線粒體方式遺傳。先證者父親不攜帶以上變異；先證者母親、姐姐攜帶以上均質(zhì)變異。

建議：

1.進(jìn)一步確認(rèn)先證者姐姐的表型。

2.對(duì)家系中其他成員，尤其是患病成員，進(jìn)行該變異位點(diǎn)檢測(cè)。

3.生育之前進(jìn)行遺傳咨詢。

金標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)：

參考文獻(xiàn)：

1. Wallace, D. C., Singh, G., Lott, M. T., Hodge, J. A., Schurr, T. G., Lezza, A. M., Elsas, L. J. and Nikoskelainen, E. K. （1988）. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy. Science 242（4884）:1427-1430.