線粒體是我們細(xì)胞的動(dòng)力源，為了有效地完成產(chǎn)能工作，線粒體內(nèi)有一個(gè)獨(dú)特的組織：除了外膜，它們還有一個(gè)內(nèi)膜，里面有許多內(nèi)陷。在這層內(nèi)膜上附著著所有產(chǎn)生三磷酸腺苷所必需的酶。

線粒體不是剛性的細(xì)胞器

“我們對(duì)線粒體如何獲得和保持其特征形狀感興趣，”MDC膜相關(guān)過程結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究組負(fù)責(zé)人、該研究的兩位通訊作者之一Oliver Daumke教授說。“事實(shí)上，線粒體不是剛性的細(xì)胞器——它們不斷地分裂和融合。”這一過程的后果之一是受損部分將被移除。

“但線粒體并不總是完美的，”MDC晶體學(xué)部的Katja Faelber博士解釋說，他是這項(xiàng)研究的兩位第一作者之一。“許多神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默癥和帕金森癥都是線粒體裂變和融合不平衡的結(jié)果，導(dǎo)致神經(jīng)元緩慢死亡。”

重組線粒體膜的分子機(jī)器

在酵母中，線粒體膜重塑的關(guān)鍵是線粒體基因組維持蛋白1（mitochondrial genome maintenance protein 1，Mgm1），在人類中，則是視神經(jīng)萎縮蛋白1（optic atrophy protein 1，OPA1）。opa1基因突變導(dǎo)致視神經(jīng)遺傳性疾病，視神經(jīng)萎縮，這是先天性失明最常見的原因之一。

“Mgm1和OPA1位于線粒體內(nèi)膜上，特別靠近典型的內(nèi)陷，”O(jiān)liver Daumke解釋說。“在這里，蛋白質(zhì)起分子機(jī)器的作用把化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能。

在這項(xiàng)研究之前，他們已經(jīng)知道這些蛋白質(zhì)由幾個(gè)亞單位組成：作為馬達(dá)的GTPase結(jié)構(gòu)域，作為杠桿的BSE（束信號(hào)元件）結(jié)構(gòu)域和stalk（莖）。“我們對(duì)stalk特別感興趣，因?yàn)镸gm1通過這個(gè)單元組裝成類似燈絲的結(jié)構(gòu)，”O(jiān)liver Daumke說。“這些細(xì)絲對(duì)分子機(jī)器的功能和膜的變形是必不可少的。沒有它們，機(jī)器就不能工作。”

用不同的技術(shù)建立分子模型

為了更詳細(xì)地了解Mgm1如何穩(wěn)定內(nèi)陷并控制線粒體內(nèi)膜的持續(xù)重塑，MDC的科學(xué)家們通過X射線結(jié)晶學(xué)確定了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。“使用這種方法，我們生成了Mgm1蛋白的三維原子模型，”Katja Faelber解釋說。

隨后結(jié)構(gòu)生物學(xué)小組與馬克斯普朗克生物物理研究所（Max Planck Institute of Biophysics）的Werner Kühlbrandt教授合作，后者使用低溫電子顯微鏡重新檢查這些蛋白質(zhì)。“與X射線晶體學(xué)相比，冷凍電鏡雖然分辨率較低，但它使我們能夠研究膜結(jié)合形式的Mgm1，”Katja Faelber說。

合作使科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了第四個(gè)前所未知的Mgm1域，他們將其命名為“paddle（槳）”。“經(jīng)由這個(gè)細(xì)長的區(qū)域，Mgm1附著在線粒體內(nèi)膜上。此外，我們還確定了將Mgm1排列成細(xì)絲所必需的stalk的接觸點(diǎn)。”研究小組獲得了利用計(jì)算機(jī)模擬膜上發(fā)生過程所需的所有拼圖模塊。

Mgm1突變導(dǎo)致線粒體塌陷

為了驗(yàn)證確定的接觸面是否對(duì)線粒體內(nèi)膜的穩(wěn)定至關(guān)重要，由Saarland大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Martin van der Laan教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組將這些區(qū)域的某些氨基酸進(jìn)行替換。“實(shí)際上，當(dāng)這種蛋白質(zhì)失去功能，線粒體不再形成內(nèi)膜的典型內(nèi)陷，也不再相互融合，”他補(bǔ)充道。“留下了許多小的線粒體碎片。”

最后，日內(nèi)瓦大學(xué)的Aurel Roux教授團(tuán)隊(duì)使用熒光顯微鏡實(shí)時(shí)觀察了Mgm1如何附著到膜上。“令人驚訝的新發(fā)現(xiàn)是，這種蛋白質(zhì)不僅可以與人工膜管的外部結(jié)合，而且也可以與管內(nèi)部結(jié)合，”Katja Faelber說。“到目前為止，還沒有人對(duì)發(fā)動(dòng)蛋白（dynamin）超家族的任何其他成員進(jìn)行過這樣的描述。事實(shí)上，這種幾何結(jié)構(gòu)與內(nèi)膜內(nèi)陷相對(duì)應(yīng)。”

提高我們對(duì)遺傳性失明的認(rèn)識(shí)

該小組對(duì)新發(fā)現(xiàn)的醫(yī)學(xué)價(jià)值持樂觀態(tài)度。“我們的研究結(jié)果可以解釋眼睛視神經(jīng)萎縮疾病的哪些過程受到了損害——即opa1基因突變是如何導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能紊亂的，”O(jiān)liver Daumke說。他補(bǔ)充說，也許有一天，這些知識(shí)會(huì)使我們找到一種治療方法。