如果有人問腫瘤治療領(lǐng)域什么最火，答案非“免疫治療”無疑。但哪些人群可以從免疫治療中獲益，又有哪些可以預(yù)測(cè)免疫治療療效的標(biāo)志物/檢測(cè)方法?！?019肺癌免疫先鋒論壇（長(zhǎng)春站）”期間，吉林大學(xué)第一醫(yī)院基因診斷中心、吉大一院檢驗(yàn)檢測(cè)司法鑒定中心主任姜艷芳教授接受了MED24醫(yī)學(xué)傳媒的專訪，并就腫瘤免疫治療標(biāo)志物進(jìn)行了盤點(diǎn)。

腫瘤免疫治療已成為一線治療方案之一，標(biāo)志物的選擇非常重要。PD-L1是最早被大家認(rèn)可的一個(gè)標(biāo)志物，其次是TMB（腫瘤突變負(fù)荷）、MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定），這三個(gè)指標(biāo)都是臨床和專家共識(shí)已經(jīng)認(rèn)可接受的標(biāo)志物。此外還有T細(xì)胞炎性圖譜、以及循環(huán)CTC的PD-L1檢測(cè)、外泌體、腫瘤的甲基化等液態(tài)活檢手段，等等。

PD-L1是臨床應(yīng)用較早的免疫治療檢測(cè)指標(biāo)，目前將PD-L1大于50%作為是否進(jìn)行免疫治療的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，但就單一指標(biāo)而言，仍存在著一定問題。

腫瘤本身存在異質(zhì)性，即一個(gè)腫瘤不同位點(diǎn)、不同部分檢測(cè)出的PD-L1數(shù)據(jù)不一樣；腫瘤是持續(xù)進(jìn)展，不同的治療方案也會(huì)影響PD-L1的表達(dá)；到底以哪個(gè)作為參考存在著一定問題。另外現(xiàn)在國內(nèi)外有4種PD-L1的檢測(cè)方法，檢測(cè)平臺(tái)不一致，標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一也容易影響臨床判斷，所以臨床上急需一個(gè)新的檢測(cè)指標(biāo)。

腫瘤的突變負(fù)荷（TMB）已經(jīng)進(jìn)入NCCN指南，能夠?qū)?00個(gè)以上體細(xì)胞的基因突變進(jìn)行匯總，從而顯示腫瘤的基因突變程度。突變的越多，它的腫瘤的新抗原越多，也預(yù)示免疫治療效果越好。但高通量基因測(cè)序的方法價(jià)格比較昂貴，患者承受能力有一定限制。并且不同的基因公司生產(chǎn)試劑的panel不同、指標(biāo)也不同，因此也亟需規(guī)范。

MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）檢測(cè)表示基因錯(cuò)構(gòu)的比率，微衛(wèi)星錯(cuò)構(gòu)的程度越大，證明腫瘤表達(dá)新抗原越多，表示腫瘤更容易被免疫系統(tǒng)所識(shí)別。 MSI與MMR(錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷)臨床上認(rèn)為幾乎等同,目前已作為結(jié)直腸腫瘤免疫治療的常規(guī)檢測(cè)手段，并且與TMB、PD-L1一樣是可以作為獨(dú)立指標(biāo)。

但有臨床證據(jù)表明，TMB高、MSI低或TMB低、MSI高，患者都有可能受益。因此PD-L1、TMB、MSI三個(gè)指標(biāo)之間的相關(guān)性不明確，等待進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

不同治療方案過程中腫瘤的進(jìn)展不同，腫瘤表面表達(dá)的PD-L1也在發(fā)生改變，因此液體活檢是未來能夠指導(dǎo)腫瘤的持續(xù)性治療和后續(xù)治療非常好的方法。液態(tài)活檢的生物標(biāo)記物除了常規(guī)的血液TMB檢測(cè)外，還包括外泌體、腫瘤甲基化。

外泌體是由大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞分泌的小泡，并攜帶因子進(jìn)行細(xì)胞間的通信。腫瘤可釋放外泌體和微粒體攜帶特定蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA和DNA，這些腫瘤分泌囊泡，特別是外泌體，是無創(chuàng)診斷的潛在生物標(biāo)志物，可用作腫瘤生長(zhǎng)、愈后能力的評(píng)估，也是未來最有可能帶來突破的一種生物標(biāo)記物。

癌癥發(fā)病初期，DNA就可出現(xiàn)甲基化修飾改變，因此對(duì)于腫瘤的早期篩查而言，腫瘤的甲基化也是非常值得期待的生物標(biāo)記物。

毒副反應(yīng)小，療效好，近年來火熱的免疫治療似乎給了眾多腫瘤患者提供了另一種治療的希望，但事實(shí)是，能夠檢測(cè)出符合免疫治療的患者仍不到20%。在采訪的最后姜主任提到了一個(gè)讓她印象最深的患者。

那是一個(gè)36歲的年輕母親，來就診的時(shí)候已經(jīng)是結(jié)直腸癌晚期，伴骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移。臨床上已幾乎無能為力的她報(bào)了一線新希望來做免疫標(biāo)志物檢查，但幾項(xiàng)檢測(cè)下來全部顯示全陰性，或許是疾病來得太突然，又或者是無法使用免疫治療的希望破滅，全陰性的結(jié)果報(bào)告就像是壓垮駱駝的最后一根稻草，在拿到報(bào)告的同時(shí)，她徹底崩潰了，在門診哭得像個(gè)孩子?！凹依锊徊铄X”“我想治”“我就想看到我女兒長(zhǎng)大”是她重復(fù)最多的幾句話，而每一句都刺痛在場(chǎng)所有人的心。

20%篩查陽性的患者可用免疫，但剩余的80%呢？在免疫治療大熱的背景下，這或許是我們?cè)摳嗨伎嫉膯栴}。