 作者：許柯 2021年12月22日，林根教授做客與癌共舞直播間為大家詳細(xì)講解了免疫治療中常見的可預(yù)測免疫治療效果的重要指標(biāo)——免疫生物標(biāo)志物（Biomarker），讓我們一起回顧一下直播的精彩內(nèi)容吧。 （點(diǎn)擊下方【閱讀原文】，直達(dá)課程現(xiàn)場） 專家介紹  林根 主任醫(yī)師 福建省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科主任醫(yī)師 博士研究生導(dǎo)師
主持人介紹  洪立立 主任醫(yī)師 天津市黃河醫(yī)院 腫瘤二科科主任 教授，腫瘤學(xué)博士
直播回顧 一、什么是生物標(biāo)志物 生物標(biāo)志物(Biomarker)是指可以標(biāo)記系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生的改變的生化指標(biāo)，具有非常廣泛的用途。 生物標(biāo)志物可用于疾病診斷、判斷疾病分期或者用來評價(jià)新藥或新療法在目標(biāo)人群中的安全性及有效性。也就是說生物標(biāo)志物可以幫助我們預(yù)測免疫治療的療效及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。  二、生物標(biāo)志物的預(yù)測能力 免疫治療相關(guān)的生物標(biāo)志物有很多類，可按照預(yù)測免疫治療療效和預(yù)測免疫治療副作用進(jìn)行分類。 預(yù)測免疫治療療效的又可分為三種類型，分別是與免疫治療呈正相關(guān)的生物標(biāo)志物，它說明患者在接受免疫治療獲益的可能性比較高；與免疫治療呈負(fù)相關(guān)的生物標(biāo)志物，說明患者接收免疫治療可能不會(huì)有很好的效果；而免疫超進(jìn)展則預(yù)示可能用了免疫藥物不光沒有效果反而帶來腫瘤快速生長的風(fēng)險(xiǎn)。 但是這些生物標(biāo)志物尚不成熟，還需要更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。  目前較為成熟且可用于臨床的免疫治療預(yù)測標(biāo)志物分別是：PD-L1、TMB以及MSI/dMMR。 下面將為大家詳細(xì)介紹這三個(gè)最常用的免疫治療標(biāo)志物。 01 PD-L1 人體的免疫系統(tǒng)主要是依靠T細(xì)胞來殺滅腫瘤細(xì)胞的，但T細(xì)胞要想只殺死腫瘤細(xì)胞就需要先精準(zhǔn)地識別出腫瘤細(xì)胞，這時(shí)T細(xì)胞就需要用到“兩只手”。第一只手先是識別出腫瘤細(xì)胞，第二只手再激活免疫細(xì)胞來殺滅腫瘤細(xì)胞。 但腫瘤細(xì)胞也會(huì)想方設(shè)法地逃脫免疫細(xì)胞的追殺，其中一種方法就是分泌出PD-L1，當(dāng)PD-L1與免疫細(xì)胞的PD-1結(jié)合時(shí)，免疫細(xì)胞就無法殺滅腫瘤細(xì)胞了。  因此，我們就可以通過檢測PD-L1的表達(dá)情況來對免疫治療進(jìn)行一個(gè)預(yù)測。假設(shè)PD-L1表達(dá)越多，腫瘤細(xì)胞通過此方式逃脫T細(xì)胞追殺的就越多，使用PD-1或PD-L1抑制劑來治療得到的效果就越好。 目前，PD-L1檢測需要獲取癌組織，利用免疫組化的方式就可測得，最快僅需一天，花費(fèi)200-300元就可測得，非常的經(jīng)濟(jì)、快速。  免疫組化樣本中褐色部分越多代表PD-L1表達(dá)水平越高 對大量免疫組化的樣本進(jìn)行分析可得出結(jié)論：PD-L1有表達(dá)比PD-L1沒有表達(dá)總體療效要高，這也與我們前面的推論一致。但同時(shí)我們也要知道，PD-L1的表達(dá)與免疫治療效果并不是絕對的，PD-L1低表達(dá)時(shí)也會(huì)出現(xiàn)免疫治療效果優(yōu)異的情況，PD-L1高表達(dá)時(shí)也有免疫治療無效的情況。  從一項(xiàng)研究中我們可以得知，即使患者都為PD-L1高表達(dá)（PD-L1≥50%），免疫治療的有效率也僅為44.8%，有一半以上的PD-L1高表達(dá)患者免疫治療是無效的。但不難看出，免疫治療有效的患者其治療收益更高，患者的生存時(shí)間更久。  02 腫瘤突變負(fù)荷(TMB) TMB是指腫瘤每Mb基因組序列中的體細(xì)胞非同義突變累積數(shù)量；TMB越高，提示新抗原產(chǎn)生可能越多，腫瘤免疫原性強(qiáng)，T細(xì)胞反應(yīng)和抗腫瘤反應(yīng)越強(qiáng)，更可能從免疫檢測點(diǎn)抑制劑中獲益。 由于腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞最大的區(qū)別就在于基因的差異，正常細(xì)胞是不存在基因突變的，而腫瘤細(xì)胞中就會(huì)存在大量的基因突變，且隨著腫瘤細(xì)胞的不斷增殖，這種突變也會(huì)越多。因此，我們可以通過識別細(xì)胞的突變程度來判定它是正常細(xì)胞還是癌細(xì)胞。  在一項(xiàng)4000多名NSCLC患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)中我們可以看到，在接受抗PD-1/PD-L1治療的NSCLC患者中，TMB高的患者顯著比TMB低的患者擁有更長的OS（16.8個(gè)月 vs 8.5個(gè)月）。我們可以認(rèn)為TMB越高的免疫治療效果可能就越好。 但TMB目前在免疫治療的預(yù)測中還存在比較大的爭議，原因在于TMB檢測不僅花費(fèi)時(shí)間久，價(jià)格還比較昂貴，最重要的是沒有一個(gè)準(zhǔn)確的閾值來判定多少的TMB代表治療有效。  03 MSI-H微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/dMMR錯(cuò)配修復(fù) 微衛(wèi)星與錯(cuò)配修復(fù)與前面提到的TMB概念比較近似，同樣與基因的突變有關(guān)。當(dāng)我們?nèi)梭w的DNA復(fù)制過程中出現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí)，機(jī)體為了糾正這個(gè)錯(cuò)誤就會(huì)啟動(dòng)錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)，確保復(fù)制過程的“保真性”。 MSI是在基因?qū)用孢M(jìn)行修復(fù)，而dMMR是在蛋白層面進(jìn)行修復(fù)，就相當(dāng)于兩個(gè)人在不同的地方干同一份工作。而dMMR和MSI-H均提示突變負(fù)荷高（前面講的TMB）、新生抗原形成，與免疫治療的療效相關(guān)。 使用dMMR和MSI-H使用免疫治療的預(yù)測就解決了TMB無法確定準(zhǔn)確閾值的問題，可以清晰得知確切的療效，并且可通過免疫組化、PCR、NGS等不同方式測得。但對于肺癌患者而言其發(fā)生率極低，僅有2%的發(fā)生率。但在子宮內(nèi)膜癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌等癌種中MSI-H/dMMR發(fā)生比例較高，可作為有效的檢測手段。 三、常見問題 01 EGFR突變是免疫負(fù)相關(guān)，那突變病人還有 免疫治療的機(jī)會(huì)嗎？什么時(shí)候可以用？ EGFR患者接收免疫治療單藥效果確實(shí)不好，但使用免疫+化療+抗血管的聯(lián)合治療效果是比較優(yōu)異的。因此，EGFR突變患者使用免疫治療時(shí)應(yīng)首選免疫聯(lián)合治療。具體的使用時(shí)間應(yīng)根據(jù)臨床醫(yī)生的建議執(zhí)行。 02 PD-L1檢測50%，是不是單藥就夠了？ 對于PD-L1≥50%的可以使用免疫單藥治療，但由于免疫單藥并不能保證所有患者都有效。因此我們還需要有更加準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物來協(xié)助進(jìn)行免疫治療的預(yù)測。 03 診斷的時(shí)候PD-L1表達(dá)檢測過了，現(xiàn)在 免疫治療進(jìn)展了，還有必要像靶向治療 進(jìn)展后一樣重復(fù)再查嗎？ 如果有條件最好再次進(jìn)行檢測，因?yàn)槟[瘤隨著發(fā)生發(fā)展會(huì)不斷變化的。但還是要綜合考慮患者的身體情況等因素，決定是否需要進(jìn)行再次檢測。 04 這幾種預(yù)測標(biāo)志物是不是要全部檢測？ 常見的三種預(yù)測標(biāo)志物并沒有直接的關(guān)系，如果有條件全部測量肯定是最好的，可以提升預(yù)測的準(zhǔn)確性，但還需考慮患者的經(jīng)濟(jì)能力或身體狀況等。 |
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