如何處理乳腺癌相關骨質(zhì)疏松？

圓見君 2020-05-19

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乳腺癌約占女性惡性腫瘤的 25%，其中 60%～70% 呈激素受體陽性，2/3 處于絕經(jīng)后狀態(tài)。對于這類患者，芳香化酶抑制劑 (AIs) 是重要的治療手段。

AIs 的作用機制和不良反應

芳香化酶廣泛存在于乳腺、脂肪、肌肉等組織，可將體內(nèi)雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，這是絕經(jīng)后女性雌激素的主要來源。AIs 可阻斷含有芳香化酶的組織合成雌激素，從而將降低循環(huán)雌激素水平。

AIs 明顯改善乳腺癌患者生存的同時會帶來一系列副作用，如疲勞乏力、潮熱、高膽固醇血癥等，最重要的不良反應為骨質(zhì)丟失，雌激素的減少導致成骨細胞活性下降和破骨細胞功能增強，二者動態(tài)平衡破壞，最終導致骨密度下降，骨量減少。

研究表明 3 種三代 AIs 相關的骨流失發(fā)病率與選擇藥物的種類無關。當患者出現(xiàn)不耐受時，換另一種 AIs 可使大部分患者繼續(xù)接受治療，但仍有部分患者繼續(xù)出現(xiàn)不耐受。

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自然絕經(jīng)的女性，骨密度 (BMD) 每年下降 1.9%，接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，骨流失速度加快，骨折風險進一步增加。長期使用會導致關節(jié)癥狀（包括關節(jié)炎、關節(jié)病、關節(jié)痛和關節(jié)功能障礙）及肌肉痛，骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率升高。

風險評估

BMD 是評價骨丟失和骨質(zhì)疏松的主要指標，世界衛(wèi)生組織對骨丟失（骨質(zhì)減少）和骨質(zhì)疏松的定義如下：

骨丟失：BMD 低于健康年輕女性平均水平的 1.0-2.5 個標準差，即-2.5＜T＜-1.0
骨質(zhì)疏松：BMD 低于健康年輕女性平均水平的 2.5 個標準差以上，即 T ≤-2.5

我國《絕經(jīng)后早期乳腺癌芳香化酶抑制劑治療相關的骨安全管理專家共識》將骨丟失及骨質(zhì)疏松危險分為三級：

根據(jù)患者骨丟失和骨質(zhì)疏松的不同風險分級，專家推薦采取以下相應的預防和處理方法：

危險因素包括：（1）骨密度 T 值＜-1.5；（2）年齡＞65 歲；（3）體質(zhì)指數(shù)＜20 kg/m2；（4）髖骨骨折家族史；（5）＞50 歲有脆性骨折史；（6）口服糖皮質(zhì)激素＞6 個月；（7）目前吸煙和有吸煙史。圖源：作者提供

歐洲女性與男性更年期協(xié)會 (EMAS) 發(fā)表的《乳腺癌患者骨質(zhì)疏松管理》提到，T ≤-2.0 時或存在至少兩種臨床危險因素的婦女，推薦雙磷酸鹽藥物治療，尤其是唑來磷酸靜脈注射劑，還具有抗癌作用，可降低骨癌復發(fā)、骨外轉(zhuǎn)移和乳腺癌死亡率。

北美及歐洲多家學術(shù)機構(gòu)，聯(lián)合發(fā)表的關于絕經(jīng)后乳腺癌芳香化酶抑制劑相關骨丟失聯(lián)合聲明給出如下建議：

所有接受 AI 治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者，應評估骨折風險，并建議加強運動，補充維生素 D 和鈣。
在 AI 治療期間，對于 T＜-2.0 或者 T＜-1.5 且同時有一個危險因素或者沒有骨密度值但有兩個危險因素者，均建議骨誘導治療。
對于 T＞-1.5 且無相對危險因素的患者應根據(jù)第一年的 BMD 的損失和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的當?shù)刂改线M行管理，同時應定期評估依從性以及治療 12～24 個月后的 BMD。
建議所有高復發(fā)風險的絕經(jīng)后乳腺癌患者均應使用雙磷酸鹽治療，以降低骨轉(zhuǎn)移風險和死亡率。

與原發(fā)性骨質(zhì)疏松相比，乳腺癌相關的骨質(zhì)流失的干預措施應當更加積極，當 T ≤-2 時，需采取規(guī)范治療，而不是以一般骨質(zhì)疏松患者的 T ≤-2.5 的標準衡量。開始接受 AI 治療前，應進行 BMD 檢查，不論 BMD 結(jié)果如何均應接受鈣劑和維生素 D 預防。

干預措施

改善生活方式

運動有助于改善患者的骨關節(jié)痛，包括力量訓練、有氧運動等。中國專家推薦每日至少 30 分鐘中等強度的運動，如步行、跑步等。進食含鈣豐富的食物，攝取適量蛋白質(zhì)，戒煙戒酒，低鈉飲食。日常特別注意防止跌倒和身體撞擊。

營養(yǎng)補充

鈣劑

適量鈣劑的攝入可減緩骨量流失，改善骨礦化。我國營養(yǎng)學會推薦絕經(jīng)后女性和老年人每日攝入鈣（元素鈣）為 1000 mg，目前的膳食營養(yǎng)調(diào)查顯示，老年人平均每日從飲食中獲取鈣約 400 mg，故平均每日應補充的元素鈣量為 500～600 mg。當用于骨質(zhì)疏松治療時，應與其他藥物聯(lián)用。

維生素 D

維生素 D 可以促進鈣的吸收，有益于維持骨骼健康，降低骨折風險。專家推薦每日劑量為 400～800IU(10～20 μg)。國外研究發(fā)現(xiàn)，每天補充 482～770IU 的維生素 D 可有效減少 65 歲以上女性骨折風險。

當鈣劑和維生素 D 與雙膦酸鹽聯(lián)合應用時，鈣劑的每日建議劑量為 1200～1500 mg，維生素 D 的每日建議劑量為 400～800IU。

Omega-3 脂肪酸

國外研究者發(fā)現(xiàn)，補充 Omega-3 脂肪酸能夠改善風濕性關節(jié)炎患者關節(jié)疼痛強度，減少關節(jié)受累的數(shù)量及僵硬的程度?？诜?Omega-3 脂肪酸，每日 3.3 g，持續(xù) 24 周，能顯著改善 AIs 治療引起的關節(jié)疼痛。

維生素 B12

維生素 B12 是一種安全且具有成本效益的補劑。研究發(fā)現(xiàn)，維生素 B12 能減輕關節(jié)肌肉疼痛，抑制炎癥細胞因子的產(chǎn)生。有研究報道，口服 2500 mg 維生素 B12，持續(xù) 90 天，3 個月后疼痛明顯改善，且無不良事件。

藥物治療

骨吸收抑制劑：雙磷酸鹽、地諾單抗

通過抑制破骨細胞的功能，使破骨細胞對骨的吞噬減弱，從而抑制骨吸收。

口服雙磷酸鹽（阿侖膦酸鈉、依替膦酸鈉和利塞膦酸鈉）服用方便，但由于其使用時的飲食要求及服用后要求保持直立位等，其長期應用的依從性較低，中止治療率較高，當患者不能服藥時應及時調(diào)整藥物。

雙磷酸鹽靜脈注射劑型包括唑來膦酸和伊班膦酸鈉。循證醫(yī)學證據(jù)表明，應用唑來膦酸 4 mg，每 6 個月靜脈注射 1 次，可以有效地預防和治療 AIs 相關的骨丟失。美國腫瘤協(xié)會建議，對于有明顯骨質(zhì)破壞的患者，每 3～4 周給予唑來膦酸 4 mg 或帕米膦酸 90 mg。需要注意的是，長期使用雙磷酸鹽有一定腎毒性，靜脈給藥時，應定期監(jiān)測腎功能。

地諾單抗是一種單克隆抗體，可抑制破骨細胞生成，從而使患者骨密度流失。主要用于骨質(zhì)疏松的二線治療。

骨形成促進劑：甲狀旁腺激素類似物特立帕肽

目前國內(nèi)應用尚不廣泛，由于其促成骨作用較強，美國 FDA 推薦終生只能使用 24 個月。

骨代謝調(diào)節(jié)劑

活性維生素 D、維生素 D 類似物、維生素 K2 等

不能明顯促進成骨功能或抑制破骨更能，僅能調(diào)節(jié)骨代謝。

鎮(zhèn)痛藥

根據(jù)患者疼痛程度、患者對藥物的反應進行分級管理。初次用藥選擇對乙酰氨基酚；疼痛未緩解，常用藥物為其他非甾體抗炎藥，如布洛芬、雙氯芬酸鈉等；疼痛加重或耐藥，可選用阿片類藥物或抗抑郁藥物。

對于乳腺癌患者的治療，不僅要注重疾病本身的治療，同時需要關注與疾病相關的并發(fā)癥。AIs 相關的骨丟失、骨質(zhì)疏松是可預防和管理的，在治療全程需得到重視，積極干預，提高患者生活質(zhì)量。

參考文獻

1. 中國乳腺癌內(nèi)分泌治療多學科管理骨安全共識專家組. 絕經(jīng)后早期乳腺癌芳香化酶抑制劑治療相關的骨安全管理中國專家共識 [J]. 中華腫瘤雜志, 2015, 37(7): 554-558.

2. 仲姍姍, 李蓉, 王潔婷, 等. 芳香化酶抑制劑相關骨關節(jié)痛治療研究進展 [J]. 醫(yī)學綜述, 2020, 26(5): 909-914.

3. 李紅, 孔令泉, 吳凱南. 乳腺癌相關骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制及防治 [J]. 醫(yī)學信息, 2020, 33(7): 36-39.

4. Tremollieres FA, Ceausu I, Depypere H, et al. Osteoporosis management in patients with breast cancer: EMAS position statement[J]. Maturitas, 2017, 95:65-71.

5. Bauer M, Bryce J, Hadji P. Aromatase inhibitor-associated bone loss and its management with bisphosphonates in patients with breast cancer[J]. Breast Cancer (Dove Med Press), 2012, 4: 91-101.

6. Goldberg RJ, Katz J. Ameta-analysis of the analgesic effects of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for inflammatory joint pain[J]. Pain, 2007, 129(1/2): 210-223．

7. Shen S, Unger JM, CrewKD, et al. Omega-3 fatty acid use for obese breast cancer patients with aromatase inhibitor-related arthralgia(SWOGS0927)[J]. Breast Cancer Res Treat, 2018, 172(3): 603-610．

8. 江澤飛, 徐兵河, 宋三泰等, 乳腺癌內(nèi)分泌治療的基本共識 [J]. 中華腫瘤雜志, 2006, 28(3): 238-239.

9. 李娜, 杜揚帆, 李凱等, 依西美坦和阿那曲唑在乳腺癌內(nèi)分泌治療中不良反應差異的分析 [J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學, 2019, 27(4): 574-579.