調(diào)脂藥物尤其是他汀類藥物，由于能夠安全、有效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，阻止脂質(zhì)浸潤沉積血管壁以及穩(wěn)定斑塊等，因而在臨床廣泛應(yīng)用。他汀的不良反應(yīng)風(fēng)險，特別是肝臟和肌肉副作用，使很多患者甚至談他汀色變，不愿或不敢服藥，治療依從性低，沒有發(fā)揮出他汀強(qiáng)大的有益效應(yīng)。

他汀類藥物在使用過程中可能會出現(xiàn)肝臟毒性，呈劑量依賴性，絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3 ULN，多見于開始治療/增大劑量的前3個月內(nèi)，一過性增高較為常見。

該副作用絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系。肝功能衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)。有報(bào)道稱，他汀可引起遺傳易感個體的肝臟自身免疫攻擊。

發(fā)生機(jī)制及相關(guān)危險因素

他汀致肝酶升高的機(jī)制仍不明確，可能是因?yàn)樵撍幬镆鸶渭?xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變而導(dǎo)致肝酶的滲漏，也可能與以下一些機(jī)制有關(guān)，包括肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平下降導(dǎo)致繼發(fā)性藥物效應(yīng)、合并脂肪肝、同時使用可能導(dǎo)致肝酶升高的藥物、大量飲酒等。

劑量較大或增加他汀劑量、存在肝炎史、既往轉(zhuǎn)氨酶水平升高、合用CYP450抑制劑、合用具有肝毒性的藥物等，都是他汀治療相關(guān)肝臟毒性的危險因素。

他汀治療后肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的證據(jù)顯示，這些患者能從他汀治療中獲益，同時未增加不良事件風(fēng)險。因此，基于上述證據(jù)，這些人群無需停用他汀。

處理策略

對于無癥狀性肝酶增高者，若輕度增加，則無需停藥。若丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）超過3倍正常上限值，應(yīng)暫停給藥，且每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常。

出現(xiàn)肝功能不全征象者，不管轉(zhuǎn)氨酶高低及其成因，均應(yīng)立即停藥并轉(zhuǎn)肝病科處理。單純轉(zhuǎn)氨酶升高不是肝功能損害的證據(jù)，如轉(zhuǎn)氨酶升高的同時伴有肝腫大、膽紅素升高等或轉(zhuǎn)氨酶升高>10倍，則認(rèn)為出現(xiàn)了他汀類藥物的肝毒性，需停藥。停藥以后ALT一般在2~3個月內(nèi)可恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。

其他原因所致肝酶異常或慢性活動性肝病，可繼續(xù)使用他汀。

2012年FDA撤銷了美國他汀類藥物說明書中定期檢測肝酶的要求，但這一改變只是簡化了檢測要求，并不代表對肝臟安全性的警惕性降低。我國在他汀類藥物說明書中明確建議，治療前和治療過程中根據(jù)臨床情況分別進(jìn)行肝酶檢測，監(jiān)測肝功能指標(biāo)。

肌肉毒性是他汀類藥物的常見不良反應(yīng)，包括肌病、肌痛、肌炎、肌溶解。

圖1. 他汀誘發(fā)肌病的機(jī)制。

圖2. 肌病不良反應(yīng)臨床處理流程。

他汀相關(guān)肌病不良反應(yīng)的臨床處理流程如上圖所示。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀治療。一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)停止他汀類藥物治療，必要時住院進(jìn)行靜脈內(nèi)水化治療。一旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細(xì)考慮他汀治療的風(fēng)險-獲益情況。

他汀藥物可導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險輕微增加。既往薈萃分析顯示，平均4年的隨訪過程中，他汀治療組較安慰劑組新發(fā)糖尿病相對風(fēng)險增加9%。

如果考慮他汀治療對預(yù)防卒中和冠脈血運(yùn)重建的作用，他汀預(yù)防心血管事件的獲益 vs. 他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險=9:1，即他汀對心血管的獲益遠(yuǎn)大于新增糖尿病風(fēng)險。

心血管風(fēng)險高危患者：相比于心血管獲益，他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險很小，因而無需改變現(xiàn)行的他汀類藥物治療。

心血管風(fēng)險低?；颊撸?/span>采用他汀類藥物治療時需警惕上述風(fēng)險，對策是定期監(jiān)測患者血糖，尤其是老年患者，不宜采用大劑量他汀治療。

多數(shù)藥物是通過細(xì)胞色素P450、3A4代謝，藥物之間在酶水平的競爭可以導(dǎo)致他汀類藥物的特征改變，血漿藥物濃度升高，不良反應(yīng)增加。因此，使用經(jīng)CYP450、3A4代謝的他汀時，應(yīng)注意藥物相互作用。

表1. 經(jīng)CYP450、3A4代謝的常見藥物

表2. 與他汀代謝有關(guān)的肝酶P450系統(tǒng)及其誘導(dǎo)劑和抑制劑

圖3. 常見聯(lián)合治療模式。

輔酶Q10與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用，可進(jìn)一步降低LDL-C，提高HDL-C，促進(jìn)心肌新陳代謝，降低他汀類藥物導(dǎo)致肝損傷及肌肉損傷的發(fā)生率。

來源

劉俊明. 調(diào)脂藥物不良反應(yīng)處理對策. 長城會2019.