神經(jīng)保護(hù)治療的發(fā)展是任何神經(jīng)退行性疾病的目標(biāo)。疾病修飾被定義為通過干預(yù)使得疾病自然過程發(fā)生變化，可以說藥理學(xué)上糾正紋狀體多巴胺，雖然被認(rèn)為是對癥治療，但卻闡述了帕金森病生物學(xué)基礎(chǔ)的一個重要方面。對癥干預(yù)和疾病修飾干預(yù)之間的主要區(qū)別在于，疾病疾病修飾干預(yù)的持久性要比其已知藥理作用預(yù)期的更長。表1總結(jié)了關(guān)于帕金森病的疾病修飾療法研究的各種試驗設(shè)計，終點(diǎn)，局限性和挑戰(zhàn)。

遺憾的是，臨床試驗尚未給出令人信服的證據(jù)表明所評估的藥物有疾病修飾作用，包括對癥治療藥物，即左旋多巴，多巴胺受體激動劑和單胺氧化酶-B（MAO-B）抑制劑。因此，可以盡早使用這些藥物通過減輕運(yùn)動障礙來改善生活質(zhì)量，而不是設(shè)想其可以改變疾病進(jìn)程或延緩潛在的神經(jīng)變性。

左旋多巴作為帕金森病最有效的治療藥物（金標(biāo)準(zhǔn)）已有50余年。盡管其對癥治療的功效優(yōu)于所有其他口服藥物治療，但左旋多巴誘發(fā)運(yùn)動波動和異動癥的能力是臨床醫(yī)生使用替代藥物推遲其在帕金森病早期治療中使用的最常見理由。下圖總結(jié)了患者傾向于發(fā)生異動癥的各種因素，以及為避免或延遲其發(fā)生而采取的策略。

圖：早期左旋多巴治療與保守左旋多巴（levodopa-sparing）治療策略之間的差異；對藥效減退的認(rèn)識需要對“開”期（最大獲益）的鑒別，這是非左旋多巴藥物的一個罕見特征；一旦添加左旋多巴（幾乎在所有患者中都會發(fā)生），延遲運(yùn)動并發(fā)癥的功效就會消失。MAO-B=單胺氧化酶-B。

盡管異動癥和運(yùn)動波動較早出現(xiàn)，但越來越多的證據(jù)支持左旋多巴初始治療可改善運(yùn)動功能和生活質(zhì)量。此外，在長期隨訪中，早期和晚期左旋多巴治療組的這些事件無差異。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）在2017年更新指南中建議：對于運(yùn)動癥狀影響生活質(zhì)量的早期帕金森病患者，建議左旋多巴治療”。盡管有證據(jù)，但許多中心仍堅持采用初始多巴胺受體激動劑和MAO-B抑制劑治療，其原因或許是多方面的。

基于循證醫(yī)學(xué)的總體結(jié)論是，在早期帕金森病患者中，多巴胺受體激動劑的副作用數(shù)量和因耐受性差而退出治療的患者比例高于MAO-B抑制劑或左旋多巴。

左旋多巴和多巴胺受體激動劑

在許多國家，由于罕見但嚴(yán)重的纖維化（胸膜和腹膜后纖維化與心臟瓣膜?。溄茄苌亩喟桶肥荏w激動劑（即溴隱亭，培高利特和卡麥角林）的使用已明顯減少或停止。

初次接觸任何多巴胺能藥物時，可能會發(fā)生惡心，嘔吐和頭暈。最初被認(rèn)為是多巴胺受體激動劑的晚期副作用——腿部水腫，也可在初始治療后不久出現(xiàn)，并可能導(dǎo)致停藥。

與同年齡對照組相比，帕金森病患者更容易出現(xiàn)睡眠障礙，例如白天過度嗜睡，主觀嗜睡和失眠。但是，尚不清楚疾病與藥物的區(qū)別作用。帕金森病的治療可能會加重或誘發(fā)睡眠障礙，多巴胺受體激動劑治療的嗜睡風(fēng)險明顯高于左旋多巴治療（OR 1.49，95％CI 1.12–2.00；p=0.007）。

即使在早期帕金森病患者中也可能出現(xiàn)幻覺（OR 1.69，95％CI 1.13-2.52；p=0.01）。因認(rèn)知問題，包括精神異常，意識模糊和抑郁，也是患者停藥的原因，其中632例服用多巴胺受體激動劑患者中有76例（12％）停用；460例服用MAO-B抑制劑的患者中有42例（9％）停藥；528例服用左旋多巴的患者中有3例（1％）停用。

多巴胺受體激動劑最棘手的不良反應(yīng)為可能出現(xiàn)沖動控制障礙（impulse control disorders）。沖動控制障礙是一類行為學(xué)癥狀，可單獨(dú)出現(xiàn)或合并其他，程度從輕度沖動到符合《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》（DSM）標(biāo)準(zhǔn)不等，例如病理性賭博，強(qiáng)迫性購物，暴飲暴食和性欲亢進(jìn)。與單獨(dú)使用左旋多巴相比，服用多巴胺受體激動劑的帕金森病患者沖動控制障礙的風(fēng)險較高（可高達(dá)4倍）。

多巴胺受體激動劑戒斷綜合征可見于減少或停用多巴胺受體激動劑的患者中。其特征包括嚴(yán)重的精神病性躁動，焦慮和易怒，以及發(fā)汗和直立性低血壓等自主神經(jīng)表現(xiàn)，這些癥狀對左旋多巴沒有反應(yīng)（有別于“關(guān)”期的非運(yùn)動癥狀）。盡管通常發(fā)生在帕金森病晚期，但在選擇初始治療時也應(yīng)注意。多巴胺受體激動劑戒斷綜合征的主要危險因素是存在沖動控制障礙。但是，由于其他原因而中斷多巴胺受體激動劑的患者也可能出現(xiàn)。其他危險因素可能包括低運(yùn)動殘疾和高多巴胺能藥物總劑量。處理通常需要重新啟動多巴胺受體激動劑，但劑量要低一些，以較慢的速度減量。

單胺氧化酶抑制劑

早期帕金森病患者中，與多巴胺受體激動劑或左旋多巴相比，使用MAO抑制劑存在的特殊問題是潛在的藥物相互作用。最令人關(guān)注的是使用非選擇性MAO抑制劑與5-羥色胺能以及其他單胺能作用藥物（例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，三環(huán)類抗抑郁藥等）共同治療可能導(dǎo)致5-羥色胺綜合征。但是，在早期帕金森氏病中使用選擇性MAO-B抑制劑（司來吉蘭、雷沙吉蘭等）時，發(fā)生這種情況極為罕見。

在癥狀被認(rèn)為是導(dǎo)致殘疾之前，大多數(shù)臨床醫(yī)生和患者對開始藥物治療的等待和觀察方法感到滿意。盡管尚未顯示早期治療可改善長期預(yù)后，但延遲治療可能對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生短期負(fù)面影響。研究發(fā)現(xiàn)，沒有明顯殘疾或非常令人討厭癥狀的患者仍然可以從低劑量左旋多巴中獲益，改善生活質(zhì)量。

雖然早期開始多巴胺能治療不能達(dá)到疾病修飾作用，但可以減少殘疾。目前積累的證據(jù)和作者經(jīng)驗表明，左旋多巴在療效和副作用之間達(dá)到了最佳的平衡，可改善生活質(zhì)量，即便是在殘疾可以忽略不計的早期臨床階段。PD MED和LEAP試驗的結(jié)果消除了對因左旋多巴早期使用引發(fā)運(yùn)動并發(fā)癥的擔(dān)憂（故先前重視保守左旋多巴治療策略）。此外，在癥狀需要治療時延遲使用左旋多巴似乎沒有任何好處，只可能導(dǎo)致較長時間的未經(jīng)治療的殘疾和較短的時間無運(yùn)動并發(fā)癥（圖）。對于大多數(shù)患者而言，證據(jù)支持以低劑量左旋多巴開始對癥治療，然后滴定至達(dá)到治療閾值，保留使用MAO-B抑制劑和多巴胺受體激動劑作為疾病后期潛在的輔助治療。盡管存在較多風(fēng)險，但多巴胺受體激動劑仍然普遍用于早期治療。帕金森病患者發(fā)病年齡越早，左旋多巴運(yùn)動并發(fā)癥早期出現(xiàn)的風(fēng)險越高，這是考慮替代方案的重要因素，例如開始使用多巴胺受體激動劑進(jìn)行治療。但是，與左旋多巴相比，該決定需要考慮到長期使用可能潛在療效較低和出現(xiàn)重要并發(fā)癥（例如，沖動控制障礙），如果選擇這種治療方法，需要嚴(yán)密而細(xì)致的臨床隨訪。

[參考文獻(xiàn)]

de Bie RMA, Clarke CE, Espay AJ, Fox SH, Lang AE.Initiation of pharmacological therapy in Parkinson's disease: when, why, and how.Lancet Neurol. 2020 Mar 12. [Epub ahead of print]