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【實(shí)體瘤招募】CAR-T細(xì)胞治療晚期實(shí)體瘤的安全性和有效性臨床研究

 香草花園圖書館 2020-04-13
提到大名鼎鼎的CAR-T療法幾乎無(wú)人不知,它的研發(fā)成功,讓人們看到了”治愈“癌癥的希望,目前FDA批準(zhǔn)的兩款CAR-T療法,總體緩解率都能達(dá)到80%以上,這些治療方法已經(jīng)證實(shí)可以誘發(fā)的顯著反應(yīng) - 即使是生存期僅僅幾個(gè)月的晚期癌癥患者也可以完全根除,在某些情況下強(qiáng)烈響應(yīng)持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。

2019年的我(無(wú)癌7年)

首批接受CAR-T治療的成人患者Bill,至今沒有復(fù)發(fā)(圖片來(lái)源:Time)

2年前接受CAR-T治療的Layla(左),至今沒有復(fù)發(fā)(圖片來(lái)源:The Independent)

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然而,對(duì)于CAR-T療法,中國(guó)的病友僅有個(gè)別經(jīng)濟(jì)條件雄厚的患者選擇前往美國(guó)接受治療,大部分病友只能望藥興嘆。首先是因?yàn)槊绹?guó)CAR-T療法非常昂貴,一個(gè)療程的費(fèi)用為40-50萬(wàn)美元,沒有幾個(gè)家庭能承受的起。另一個(gè)原因是美國(guó)CAR-T療法目前只在血液腫瘤中獲批,對(duì)于實(shí)體瘤仍在較早期的研究中。

改寫歷史,中國(guó)CAR-T登上世界舞臺(tái)!


過去,國(guó)內(nèi)病友們只能盼著美國(guó)研發(fā)新藥,再苦苦等待國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn),審批等一列流程走完,但是癌癥患者真的等不起,有無(wú)數(shù)的病友們?cè)诘却羞z憾離開。

這一切將被改寫!

據(jù)報(bào)道,中國(guó)CAR-T細(xì)胞研究和臨床治療效果已經(jīng)追上美國(guó)同行!全球CAR-T臨床試驗(yàn)已達(dá)718項(xiàng),其中美國(guó)以284項(xiàng)高居榜首,中國(guó)以228項(xiàng)位列第二,中國(guó)CAR-T研究已經(jīng)處于世界領(lǐng)先水平。
而在實(shí)體腫瘤領(lǐng)域,我們國(guó)家也取得備受世界矚目的成績(jī),研發(fā)出了國(guó)際上首個(gè)靶向Claudin18.2的實(shí)體瘤CAR-T療法。國(guó)內(nèi)的病友們終于不用等啦,目前國(guó)內(nèi)已開展多項(xiàng)針對(duì)實(shí)體腫瘤的CAR-T療法臨床試驗(yàn),大家可以申請(qǐng)接受這種前沿療法的治療。

01

首個(gè)靶向claudin18.2的CAR-T療法臨床招募!

一項(xiàng)評(píng)估自體人源化抗claudin18.2嵌合抗原受體T細(xì)胞在晚期實(shí)體瘤中的安全性及功效的臨床試驗(yàn)已經(jīng)率先由國(guó)內(nèi)胃腸道腫瘤享負(fù)盛名的北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤科開展。
招募信息
疾病
治療
階段
晚期實(shí)體腫瘤(晚期胃癌,食管胃交界癌)
藥物:CAR-CLDN18.2 T細(xì)胞
階段1

入組標(biāo)準(zhǔn)(部分)
  1. 年齡18至75歲,男性或女性;
  2. 患有病理證實(shí)的實(shí)體瘤(即晚期胃癌,食管胃交界癌和胰腺癌)并且經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的受試者;
  3. Claudin 18.2 IHC染色陽(yáng)性;
  4. 預(yù)計(jì)壽命> 12周;
02

CAR-T細(xì)胞治療晚期實(shí)體瘤的安全性和有效性臨床研究

一項(xiàng)CAR-T細(xì)胞治療晚期實(shí)體瘤的安全性和有效性臨床研究在全國(guó)各地的三甲醫(yī)院開展,并且已經(jīng)獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局和相關(guān)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。
主要招募的癌種:
1.胰腺癌:無(wú)法進(jìn)行手術(shù)或者不適合手術(shù)的患者,或手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者;或接受過一二線充分治療,標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的患者
2.轉(zhuǎn)移性乳腺癌:既往接受過至少 2-4 個(gè)化療方案或者多線內(nèi)分泌治療,目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案;
3.非小細(xì)胞肺癌:標(biāo)準(zhǔn)一線和二線藥物治療失敗的晚期患者;診斷為非小細(xì)胞肺癌的患者必須檢測(cè) EGFR 突變情況、ALK 易位提到的情況需要接受適當(dāng)?shù)睦野彼崦敢种苿┲委熀鬅o(wú)效的患者;
4.復(fù)發(fā)難治性甲狀腺癌:碘難治且對(duì)索拉菲尼(或其他相關(guān)靶向藥物)治療無(wú)應(yīng)答的患者,或者自動(dòng)放棄碘 131 治療或者索拉菲尼(或其他相關(guān)靶向藥物)治療的患者;
5.結(jié)直腸癌:無(wú)法進(jìn)行手術(shù)或者不適合手術(shù)的患者,或手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者;或接受過一二線充分治療,標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的患者
6.胃癌:無(wú)法進(jìn)行手術(shù)或者不適合手術(shù)的患者,或手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者;或接受過一二線充分治療,標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的患者

03

CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床研究

一項(xiàng)CAR-T細(xì)胞治療無(wú)法進(jìn)行手術(shù),或不適合手術(shù),或手術(shù)后復(fù)發(fā)的實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床研究在國(guó)內(nèi)幾家權(quán)威的三甲醫(yī)院開展。
主要入組標(biāo)準(zhǔn)(部分):
1.經(jīng)辦方認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室免疫組化(IHC)測(cè)定靶點(diǎn)表達(dá)≥1+;
2.細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)為本實(shí)驗(yàn)方案適應(yīng)癥中的一種實(shí)體瘤;
3.無(wú)法進(jìn)行手術(shù),或不適合手術(shù),或手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者;
4.至少有一個(gè)可測(cè)量病灶。
申請(qǐng)流程:
1.按要求將病歷資料提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部;
2.醫(yī)學(xué)部初步評(píng)估后匹配合適的臨床試驗(yàn);
3.向相應(yīng)的試驗(yàn)中心提交病歷資料;
4.評(píng)估通過后協(xié)助患者參加臨床試驗(yàn)。

關(guān)于CAR-T療法,你需要了解的


2014年6月,只有19名員工的KITE生物技術(shù)公司在美國(guó)納斯達(dá)克上市,一天之內(nèi)狂攬1億3千萬(wàn)美金!僅僅過了兩個(gè)月,同樣不到20人的JUNO生物技術(shù)公司對(duì)外宣布,成功一次性融資1億3千萬(wàn)美金,這樣JUNO一年之內(nèi)已經(jīng)融資超過3億!這兩個(gè)小公司沒有任何收入,沒有一個(gè)上市的藥物,憑什么如此受投資人的歡迎,而紛紛向它們送錢?

因?yàn)樗鼈冋莆樟艘豁?xiàng)技術(shù),一項(xiàng)叫CAR-T的技術(shù),一個(gè)也許能治愈癌癥的技術(shù)!

如今提到大名鼎鼎的CAR-T,已幾乎無(wú)人不知,這款免疫療法已正式進(jìn)入臨床應(yīng)用。

FDA已批準(zhǔn)兩款CAR-T療法


目前,已被FDA批準(zhǔn)的兩種CAR T細(xì)胞療法Yescarta和Kymriah分別用于治療白血病和淋巴瘤。

什么是CAR-T療法


這種療法從患者體內(nèi)分離出免疫T細(xì)胞,并在體外對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行基因改造,給它們裝上識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原的“嵌合抗原受體”(CAR)。隨后,這些改造之后的細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)過大量擴(kuò)增,再被輸注回患者體內(nèi)。在那里,它們就像是一支裝備了最新武器,訓(xùn)練有素的軍隊(duì),對(duì)癌細(xì)胞展開無(wú)情的攻擊。
詳情點(diǎn)擊:一文總覽癌癥的CAR-T細(xì)胞療法
延伸閱讀:重磅!針對(duì)多種兒童實(shí)體腫瘤的CAR T細(xì)胞療法橫空出世?。ㄋ枘讣?xì)胞瘤/腎母細(xì)胞瘤/尤文肉瘤/橫紋肌肉瘤)

驕傲!華人團(tuán)隊(duì)研發(fā)帶來(lái)變革的新型CAR-T療法!

CAR-T技術(shù)在實(shí)體瘤中的瓶頸


然而,其之所以在血液瘤中療效顯著,是因?yàn)檠毫龅哪[瘤細(xì)胞有著祖?zhèn)鞯陌悬c(diǎn)——CD19(只存于腫瘤細(xì)胞中而不存在于正常細(xì)胞),我們可以輕易的依靠這個(gè)靶點(diǎn)帶領(lǐng)CAR-T細(xì)胞找到癌細(xì)胞,消滅癌癥。第三個(gè)靶向稱為BCMA的抗原的 CAR T細(xì)胞療法預(yù)計(jì)將在今年晚些時(shí)候被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤(藍(lán)鳥公司)。但是實(shí)體瘤中并沒有這么明顯的只存在于癌細(xì)胞中而不存在于正常細(xì)胞中的靶點(diǎn)。

因此一直以來(lái),CAR-T細(xì)胞在治療實(shí)體瘤中的臨床療效不佳。醫(yī)學(xué)界一直希望CAR T細(xì)胞可以為更多的實(shí)體腫瘤開發(fā)出新的特異性靶點(diǎn)!

突破瓶頸!CAR-T療法迎戰(zhàn)實(shí)體腫瘤!


目前,隨著CAR-T代數(shù)的更迭,CAR-T在增殖、細(xì)胞因子釋放等方面有了明顯改進(jìn),這一技術(shù)終于破冰,越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)開始嘗試將CAR-T用于實(shí)體瘤的治療,晚期實(shí)體腫瘤患者迎來(lái)暖春!

其中具有代表性的抗原靶點(diǎn)包括:
間皮素(mesothelin),用于治療間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌;
CEA,用于治療肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌;
MUC-1,用于治療肝癌、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、胃癌; 
GPC3,用于治療肝癌; 
EGFRvII,用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤、頭頸部腫瘤;
B7-H3,用于治療尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和髓母細(xì)胞瘤以及特別難以治療的腦干腫瘤(DIPG);
PSMA,用于前列腺癌等;
Claudin18.2,用于胃癌,胰腺癌等。

01
間皮素CAR-T
間皮素為細(xì)胞表面糖蛋白,在多種腫瘤中高表達(dá),如惡性胸膜間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌及部分肺癌,在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表達(dá),臨床前研究表明針對(duì)間皮素的CAR-T細(xì)胞具有潛在抗腫瘤作用。

賓夕法尼亞大學(xué)在2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)上公布的間皮素CAR-T療法最新結(jié)果顯示,共有6名難治性轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者成功入組,并且所有患者都接受過2次或更多次治療。這些患者每周輸注間皮素 CAR T細(xì)胞3次,總共9次劑量。結(jié)果顯示有2名患者的穩(wěn)定疾病,其無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為3.8個(gè)月和5.4個(gè)月。

因此,這種新型療法在胰腺癌患者中是具有生物學(xué)活性,這項(xiàng)研究仍在臨床進(jìn)試驗(yàn)中(NCT03323944)。

目前,國(guó)內(nèi)也進(jìn)行了大量的間皮素CAR-T臨床研究,取得了初步成果,在小鼠實(shí)驗(yàn)中,接受新型間皮素CAR-T療法的晚期卵巢癌小鼠的腫瘤出現(xiàn)快速消退。目前這項(xiàng)技術(shù)正在國(guó)內(nèi)招募各類晚期實(shí)體腫瘤患者,想?yún)⒓拥目梢韵蛉蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部申請(qǐng)(400-666-7998)。
02
B7-H3“泛癌”CAR-T
來(lái)自斯坦福醫(yī)學(xué)院的Majzner教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)了全新一代針對(duì)實(shí)體腫瘤的CAR-T療法,這種特殊的CAR T細(xì)胞療法之所以被譽(yù)為最有希望的療法之一,是因?yàn)樗邢蛞环N在很多實(shí)體腫瘤中高水平存在的抗原--B7-H3,包括一些兒童癌癥。
他們篩選了388例兒童腫瘤的標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示,84%的樣本(腫瘤細(xì)胞)中都存在B7-H3。其中70%的樣本中B7-H3的含量都非常高。包括尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和髓母細(xì)胞瘤以及特別難以治療的腦干腫瘤(DIPG)。
隨后,Majzner教授跟他的團(tuán)隊(duì)通過基因編輯技術(shù),形成了新一代CAR-T細(xì)胞——B7-H3 CAR-T。
緊接著,研究人員們就迫不及待的在小鼠身上展開了試驗(yàn)。他們將人體的腫瘤細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi),形成多個(gè)兒童癌癥的小鼠模型。并對(duì)這些小鼠模型分別進(jìn)行B7-H3 CAR-T細(xì)胞治療和CD-19 CAR-T的對(duì)照組。
大家都驚呆了!Majzner教授說:“腫瘤就這樣消失了?!?/section>

與對(duì)照組相比,B7-H3 CAR-T 明顯抑制了小鼠腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),大大延長(zhǎng)了小鼠的生存期。經(jīng)過治療,實(shí)驗(yàn)組小鼠的存活率幾乎達(dá)到了100%!

目前這項(xiàng)試驗(yàn)正在進(jìn)行Ⅰ期人體臨床試驗(yàn),招募神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及隨母細(xì)胞瘤等兒童腫瘤,想了解詳情的可以掃描文末二維碼在線咨詢。
03
claudin18.2 CAR-T
近兩年,我們國(guó)家的實(shí)體腫瘤取得了備受世界矚目的成績(jī),研發(fā)出了國(guó)際上首個(gè)靶向Claudin18.2的實(shí)體瘤CAR-T療法。

Claudin18.2(CLDN18.2)是一種胃特異性膜蛋白,被認(rèn)為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點(diǎn)。基于此,中國(guó)研究人員開發(fā)了國(guó)際上首個(gè)針對(duì) Claudin18.2 的 CAR-T 細(xì)胞。

2019 ASCO年會(huì)上,CAR-Claudin18.2 T 細(xì)胞治療胃癌/胰腺癌的臨床數(shù)據(jù)更新顯示,靶向claudin18.2 CAR T細(xì)胞治療12例轉(zhuǎn)移性腺癌(胃癌7例,胰腺癌5例),未發(fā)生嚴(yán)重不良事件、治療相關(guān)死亡或嚴(yán)重神經(jīng)毒性。
11例評(píng)估對(duì)象中:
1例(胃腺癌)完全緩解;
3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分緩解;
5例病情穩(wěn)定;
2例病情進(jìn)展;
總客觀緩解率為33.3%。
并且,CAR-Claudin18.2 T 細(xì)胞治療胃癌的臨床前研究成果顯示,靶向Claudin18.2的CAR-T細(xì)胞在小鼠模型中可以完全清除胃腫瘤,且沒有發(fā)生脫靶毒性。

好消息是,這項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)率先由國(guó)內(nèi)胃腸道腫瘤享負(fù)盛名的北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤科開展,評(píng)估自體人源化抗claudin18.2嵌合抗原受體T細(xì)胞在晚期實(shí)體瘤中的安全性及功效。

春暖花開!CAR-T療法將為國(guó)內(nèi)患者帶來(lái)新希望!


在細(xì)胞療法出現(xiàn)之前,包括晚期胃腺癌、胰腺癌在內(nèi)的實(shí)體瘤通常是采用手術(shù)、放化療進(jìn)行治療,其中胃腺癌的發(fā)生率占胃惡性腫瘤的95%,胰腺癌更是常見腫瘤中惡性程度最高的腫瘤,中位生存期和5年生存率都遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他腫瘤,號(hào)稱“癌中之王”。但是大部分患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,另外,這類惡性腫瘤對(duì)放化療的敏感性也不高。所以基于目前的標(biāo)準(zhǔn)療法,治療效果并不理想,而且預(yù)后極差。免疫療法的出現(xiàn),將給更多的晚期患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存的希望和奇跡。

我們堅(jiān)信,在完善的細(xì)胞免疫監(jiān)管制度出臺(tái)后,國(guó)家將放開細(xì)胞免疫治療的大門造福更多的癌癥患者,我們國(guó)家的細(xì)胞免疫療法也將登上國(guó)際舞臺(tái)!
抗癌新藥,新技術(shù),權(quán)威專家

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