人類的睡眠受生物節(jié)律的影響，同時(shí)每一次睡眠又會(huì)有其自身的睡眠周期和睡眠階段。睡眠周期又分兩個(gè)時(shí)相：非快速眼動(dòng)睡眠期（NREM）和快速眼動(dòng)睡眠期（REM）。NREM與REM交替出現(xiàn)，交替一次稱為一個(gè)睡眠周期，兩種循環(huán)往復(fù)，每夜通常有 4~5個(gè)睡眠周期，每個(gè)周期90~110分鐘。隨著睡眠周期的繼續(xù)，REM睡眠所占比例逐漸增加。

在快速動(dòng)眼睡眠（REM）階段，雖然身體處于麻痹狀態(tài)，但是腦在某些方面卻很像是清醒狀態(tài)，眼球會(huì)快速移動(dòng)，同時(shí)身體肌肉放松。大腦的神經(jīng)元的活動(dòng)呈現(xiàn)快速、低電壓去同步化的腦電波（一般以α腦電波為主）。目前認(rèn)為控制REM睡眠的電化學(xué)活動(dòng)的大腦組織是腦干，通過(guò)釋放大量的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，同時(shí)伴隨著單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（包括組胺、血清素和去甲腎上腺素）的消失。多數(shù)在醒來(lái)后能夠回憶的清晰的夢(mèng)境都是在REM睡眠發(fā)生的。REM睡眠會(huì)對(duì)創(chuàng)造力的發(fā)揮產(chǎn)生幫助，將各種碎片元素整合成有用的結(jié)果。REM睡眠增進(jìn)創(chuàng)造力的機(jī)制是：允許大腦新皮層的結(jié)構(gòu)在層級(jí)之間重新組織，使得從海馬體發(fā)送來(lái)的信息可以根據(jù)先前的語(yǔ)義敘述或者經(jīng)驗(yàn)重新得到解釋。

更多證據(jù)表明，睡眠缺乏會(huì)加速老年癡呆的發(fā)展。

華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的不同研究人員分別做了相關(guān)領(lǐng)域的一系列研究。其中一組研究人員發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力的證據(jù)，表明睡眠周期的中斷可能是阿爾茨海默病的早期臨床癥狀，該研究于2018年1月29日發(fā)表于期刊《JAMA Neurology》。而近期另外一組研究人員發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪增加了阿爾茨海默氏癥關(guān)鍵蛋白tau的水平。并且，在對(duì)小鼠進(jìn)行的后續(xù)研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)失眠加速了大腦中tau毒性團(tuán)塊的擴(kuò)散，而這是腦損傷的先兆，也是癡呆癥發(fā)展的決定性步驟。該篇研究結(jié)果于2019年1月24日在線發(fā)表于《科學(xué)》雜志（《科學(xué)》是美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)出版的一份學(xué)術(shù)期刊，為全世界最權(quán)威的學(xué)術(shù)期刊之一）。

眾所周知，患有阿爾茨海默病的人睡眠周期是紊亂的，晚上失眠，白天嗜睡，半夜起夜等等。而睡眠/覺(jué)醒周期的紊亂，可能一方面也增加了患上這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

去年，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究表明，這種晝夜節(jié)律中斷也發(fā)生在記憶力完好但腦部掃描顯示阿爾茨海默氏癥早期表現(xiàn)的人身上。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于醫(yī)生更早地識(shí)別出患有阿爾茨海默氏癥風(fēng)險(xiǎn)的人。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)榘柎暮Ｄ习Y的損害可以在臨床癥狀出現(xiàn)前15到20年就已經(jīng)扎根于大腦中。

“這并不是說(shuō)研究中的人是睡眠不足的，”該研究的第一作者，神經(jīng)學(xué)助理教授、醫(yī)學(xué)博士Erik S. Musiek說(shuō)?！?strong style="word-wrap: break-word !important;">但他們的睡眠往往是片段式的。晚上睡八個(gè)小時(shí)和白天一個(gè)小時(shí)一個(gè)小時(shí)的小睡是不同的?！?/span>

該研究的資深作者，神經(jīng)學(xué)助理教授、醫(yī)學(xué)博士Yo-EL Ju說(shuō)：

在這項(xiàng)新的研究中，我們發(fā)現(xiàn)患有臨床癥狀前阿爾茨海默病的人的晝夜節(jié)律活動(dòng)模式更加分散，白天有更多的不活動(dòng)或睡眠時(shí)間，以及夜間有更多的活動(dòng)時(shí)間，

研究人員追蹤了189名平均年齡為66歲的認(rèn)知功能正常的老年人的晝夜節(jié)律。這些人中一部分進(jìn)行了正電子發(fā)射斷層掃描（PET），以尋找大腦中是否有和阿爾茨海默氏癥相關(guān)的淀粉樣斑塊沉積。另一部分人采取腦脊液檢測(cè)和阿爾茨海默氏癥相關(guān)的淀粉樣蛋白含量。而還有一部分人同時(shí)進(jìn)行了掃描和脊髓液檢查。

在上述參與者中，其中139人沒(méi)有證據(jù)顯示存在有淀粉樣蛋白為特征的阿爾茨海默氏癥臨床前表現(xiàn)。他們大多數(shù)人有正常的睡眠/覺(jué)醒周期，盡管有些人的晝夜節(jié)律紊亂，而這通常與高齡、睡眠呼吸暫?；蚱渌蛴嘘P(guān)。

但在其他50名受試者中，他們的腦部掃描異?；蚰X脊液異常，同時(shí)他們的體內(nèi)生物鐘（如他們晚上休息時(shí)間以及白天活動(dòng)時(shí)間的多少）也經(jīng)歷了嚴(yán)重的紊亂。即使研究人員在進(jìn)行了睡眠呼吸暫停、年齡和其他因素統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的控制后，睡眠/覺(jué)醒周期的紊亂現(xiàn)象仍然具有統(tǒng)計(jì)意義。

通過(guò)跟蹤白天和夜晚的活動(dòng)，研究人員可以分辨出被研究對(duì)象24小時(shí)內(nèi)的休息和活動(dòng)規(guī)律。從而判斷出受試者的大腦中是否有淀粉樣蛋白積聚的證據(jù)。雖然睡眠/覺(jué)醒周期紊亂和阿爾茨海默早期表現(xiàn)之間，目前仍然還是先有雞或先有蛋的問(wèn)題，但是“至少，這些晝夜節(jié)律的中斷可能成為臨床前疾病的生物標(biāo)志物，”醫(yī)學(xué)博士Yo-EL Ju說(shuō)。

去年一月華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的研究人員進(jìn)行的另一項(xiàng)新研究中，揭示了睡眠剝奪如何促使有毒的阿爾茨海默病tau蛋白在整個(gè)大腦中傳播的進(jìn)一步證據(jù)。該研究進(jìn)一步支持了這一假設(shè)，睡眠中斷在神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展中起著重要作用。

這次的睡眠研究人員將注意力轉(zhuǎn)向另一種主要的毒性蛋白，這種蛋白同樣與阿爾茨海默病的病理學(xué)有關(guān)，稱之為T(mén)au蛋白。除了淀粉樣蛋白團(tuán)塊外，tau蛋白也被認(rèn)為具有破壞性，經(jīng)常被假設(shè)為阿爾茨海默氏癥引起的腦損傷的重要因素。而這些異常的tau蛋白可以聚集在一起形成團(tuán)塊，稱為神經(jīng)纖維纏結(jié)，通常會(huì)在神經(jīng)退行性疾病中被發(fā)現(xiàn)，造成附近組織的損傷并預(yù)示著認(rèn)知能力下降。

在睡眠模式中斷的人類受試者中發(fā)現(xiàn)了更高水平的tau蛋白。他們發(fā)現(xiàn)，

“有趣的是，我們?cè)谡J(rèn)知正?；蚍浅］p微的認(rèn)知受損的人群中看到減少的慢波睡眠和更多的tau蛋白，這意味著減少的慢波睡眠可能是正常認(rèn)知功能和受損認(rèn)知之間的過(guò)渡的標(biāo)志。 “該研究的第一作者、醫(yī)學(xué)博士、華盛頓大學(xué)睡眠醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)病學(xué)助理教授兼主任Brendan Lucey說(shuō)。

測(cè)量人們的睡眠可能是一種有效的非侵入性的方法，可以在人們開(kāi)始出現(xiàn)記憶和思維問(wèn)題之前篩查阿爾茨海默病。

該研究成果于2019年1月9日發(fā)表于《醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化科學(xué)》雜志（Science Translational Medicine）。

計(jì)算機(jī)生成的圖像，其中以紅色和橙色的陰影區(qū)域反應(yīng)最強(qiáng)

在出現(xiàn)記憶喪失和其他行為異常的特征性癥狀之前的二十年，β淀粉樣蛋白開(kāi)始聚集，大腦中逐漸出現(xiàn)淀粉樣斑塊。隨后出現(xiàn)tau蛋白的纏結(jié)，再往后是關(guān)鍵腦區(qū)的萎縮。這個(gè)時(shí)候，人們才會(huì)開(kāi)始表現(xiàn)出明顯的認(rèn)知衰退跡象。

“關(guān)鍵在于和認(rèn)知障礙相關(guān)的不是與tau蛋白有關(guān)的睡眠總量，而是慢波睡眠，它反映了睡眠質(zhì)量，”Lucey說(shuō)?！皌au蛋白增加的人實(shí)際上晚上睡得更多，白天睡得更多，但他們的睡眠質(zhì)量并不高。”

“我不希望睡眠監(jiān)測(cè)取代腦部掃描或腦脊液分析來(lái)識(shí)別阿爾茨海默病的早期癥狀，但它可以作為有效補(bǔ)充，”Lucey說(shuō)?！半S著時(shí)間推移，這可以很容易實(shí)施，如果有人的睡眠習(xí)慣開(kāi)始改變，這可能是一個(gè)重要標(biāo)志提示醫(yī)生應(yīng)該仔細(xì)研究他們大腦中可能發(fā)生的變化?！?/span>

不過(guò)，從上面的研究中尚不清楚睡眠中斷是在這些病理性大腦變化（Tau蛋白沉積）之前還是之后。隨后來(lái)自同一團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)新研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)表明，睡眠中斷確實(shí)會(huì)直接導(dǎo)致tau蛋白水平上升并更快地通過(guò)大腦傳播。

這些研究結(jié)果于今年的1月24日在線發(fā)表于在《科學(xué)》雜志上，研究表明單獨(dú)一次的睡眠不足有助于疾病的發(fā)展，并表示良好的睡眠習(xí)慣有助于保持大腦健康。

這項(xiàng)新研究同時(shí)進(jìn)行了小鼠和人體實(shí)驗(yàn)，這些實(shí)驗(yàn)清楚地表明，由于睡眠剝奪，tau蛋白水平上升。在人體測(cè)試中顯示，單個(gè)不眠之夜可以使得腦脊液中tau蛋白的水平增加了約50％。在經(jīng)歷大量睡眠剝奪的小鼠模型中也觀察到這些結(jié)果。在正常的思考和行動(dòng)中，tau經(jīng)常在清醒的時(shí)間釋放，然后在睡眠期間這種釋放減少，從而可以清除tau。睡眠剝奪會(huì)中斷這個(gè)循環(huán)，使得tau積聚并使蛋白質(zhì)更有可能開(kāi)始累積成有害的纏結(jié)。

來(lái)自阿爾茨海默患者的一塊腦組織顯示出一個(gè)拉長(zhǎng)的棕色三角形，即與阿爾茨海默病和腦損傷相關(guān)的tau蛋白質(zhì)的纏結(jié)

研究人員同時(shí)還研究了睡眠剝奪是否加速了毒性tau蛋白神經(jīng)纖維纏結(jié)的擴(kuò)散。tau纏結(jié)傾向于出現(xiàn)在對(duì)記憶重要的大腦部分——海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)，然后擴(kuò)散到其他大腦區(qū)域。隨著tau纏結(jié)的增多和更多腦區(qū)受到影響，人們?cè)絹?lái)越難以清晰地思考。實(shí)驗(yàn)人員將兩組小鼠的大腦海馬中接種了神經(jīng)纖維纏結(jié)，其中一組允許按照正常模式睡眠，而另一組則每天長(zhǎng)時(shí)間保持清醒。四周后，與休息良好的動(dòng)物相比，遭受睡眠剝奪的小鼠顯示出更顯著的神經(jīng)纖維纏結(jié)的擴(kuò)散和更大的tau蛋白纏結(jié)。這些增加的神經(jīng)纖維纏結(jié)也在類似于患有阿爾茨海默病的人類受試者的相關(guān)腦區(qū)域中發(fā)現(xiàn)。

“這項(xiàng)研究的有趣之處在于，它表明睡眠等生活習(xí)慣可能會(huì)影響相關(guān)疾病在大腦中傳播的速度，”這項(xiàng)新研究的資深作者、醫(yī)學(xué)博士David Holtzman說(shuō)?！拔覀円呀?jīng)知道，睡眠問(wèn)題與阿爾茨海默氏癥通過(guò)不同的毒性蛋白（如淀粉樣蛋白β）產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，但最新的這項(xiàng)研究表明，睡眠中斷導(dǎo)致了破壞性蛋白質(zhì)tau迅速增加并隨著時(shí)間的推移而快速擴(kuò)散?！?/span>

不過(guò)雖然最新的研究結(jié)果給予了強(qiáng)有力的支撐，但對(duì)于如何解釋結(jié)論仍存在一些局限性。例如，目前尚不清楚這些tau蛋白的峰值實(shí)際上有多久。睡個(gè)好覺(jué)可以清除夜間睡眠不好導(dǎo)致的增加的淀粉樣蛋白嗎？甚至于睡眠的這些改變?cè)诎柎暮Ｄ习Y等疾病的緩慢、長(zhǎng)期發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用嗎？越來(lái)越多的爭(zhēng)論在于，tau蛋白和淀粉樣蛋白是否是了解阿爾茨海默氏癥真正的治病根源。

Holtzman對(duì)于他研究的局限性持開(kāi)放態(tài)度，同時(shí)他表示如果結(jié)果可以讓人們更多地關(guān)注睡眠周期，那么這無(wú)疑將是有益的。他說(shuō)：“我們的大腦需要時(shí)間從當(dāng)天的壓力中恢復(fù)過(guò)來(lái)?！?nbsp;“我們還不知道隨著年齡的增長(zhǎng)獲得充足的睡眠是否可以預(yù)防老年癡呆癥。但良好的睡眠無(wú)疑是對(duì)身體有益的，而且大量數(shù)據(jù)表明如果疾病已經(jīng)開(kāi)始，它甚至可能有助于延遲或減緩疾病的進(jìn)程?！?/span>

研究人員還發(fā)現(xiàn)，睡眠中斷會(huì)增加突觸核蛋白的釋放，這是帕金森病的一個(gè)標(biāo)志。患有帕金森氏癥的人就像患有阿爾茨海默氏癥的人一樣，經(jīng)常會(huì)有睡眠問(wèn)題。

總結(jié)

 

• 2018年的研究發(fā)現(xiàn)生物鐘的紊亂和阿爾茨海默極早期（臨床癥狀前期）的淀粉樣蛋白沉積之間的高相關(guān)性，這可能成為阿爾茨海默早期診斷的生物標(biāo)志物。

• 2019年的研究發(fā)現(xiàn)慢波睡眠減少的受試者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了更多的tau蛋白沉積。另外的相關(guān)發(fā)現(xiàn)就是，睡眠問(wèn)題同樣和帕金森病有密切關(guān)聯(lián)。

  最后，正如科學(xué)家們所倡導(dǎo)的，所有的這些有關(guān)睡眠的科學(xué)研究，如果能讓人們更加關(guān)注睡眠，提高睡眠質(zhì)量，這無(wú)疑是最具有積極意義的。

  就和我們一直以來(lái)所倡導(dǎo)的一樣，關(guān)注阿爾茨海默，關(guān)注腦健康，關(guān)注更好的生活質(zhì)量。