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Science:睡眠剝奪加快阿爾茨海默病中的大腦損傷

 生物_醫(yī)藥_科研 2019-01-29

睡眠不佳長期以來與阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)有關(guān),但是人們對睡眠中斷如何促進(jìn)這種疾病知之甚少。

如今,在一項新的研究中,通過研究小鼠和人類,來自美國華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪增加了阿爾茨海默病關(guān)鍵蛋白tau的水平。在對小鼠進(jìn)行的后續(xù)研究中,他們發(fā)現(xiàn)失眠加快毒性的tau蛋白團(tuán)塊在大腦中擴(kuò)散---這是大腦損傷的前兆,也是癡呆癥產(chǎn)生的一個決定性步驟。這些發(fā)現(xiàn)表明睡眠不足有助于促進(jìn)這種疾病產(chǎn)生,并且提示著良好的睡眠習(xí)慣可能有助于保持大腦健康。相關(guān)研究結(jié)果于2019年1月24日在線發(fā)表在Science期刊上,論文標(biāo)題為“The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans”。


圖片來自CC0 Public Domain。

論文通訊作者、華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)系主任David Holtzman博士說,“這項研究的有趣之處在于它表明睡眠等現(xiàn)實生活因素可能會影響這種疾病在大腦中的擴(kuò)散速度。我們已知道睡眠問題和阿爾茨海默病之間部分上是通過一種不同的阿爾茨海默病蛋白---β-淀粉樣蛋白(amyloid beta, Aβ)---相關(guān)聯(lián)在一起,但是這項研究表明睡眠中斷導(dǎo)致破壞性的蛋白tau迅速增加并隨著時間的推移而發(fā)生擴(kuò)散?!?br data-filtered='filtered'>
tau蛋白通常存在于大腦中(即便在健康人群中),但是在某些條件下,它能夠聚集成破壞附近組織和預(yù)示認(rèn)知下降的纏結(jié)物。華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的近期研究已表明睡眠不佳的老年人具有較高的tau水平。但是尚不清楚睡眠不足是否直接迫使tau水平上升,或者兩者之間是否以其他方式相關(guān)聯(lián)在一起。為了找到答案,Holtzman和他的同事們(包括論文第一作者Jerrah Holth博士,Holtzman實驗室的前博士后學(xué)者Sarah Fritschi博士)測量了睡眠正常和睡眠中斷的小鼠和人類中的tau水平。

小鼠是夜行動物。這些研究人員發(fā)現(xiàn)在晚上(小鼠更清醒和活躍)時,小鼠腦脊髓液中的tau水平大約是白天(小鼠更頻繁地打瞌睡)時的兩倍。在白天干擾小鼠休息導(dǎo)致白天時的tau水平加倍。

同樣的效果也存在于人體中。論文共同作者、華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)助理教授Brendan Lucey博士獲得了來自8個人在正常的夜間睡眠后的腦脊髓液,以及在整夜保持清醒之后再次獲得這些人的腦脊髓液。這些研究人員發(fā)現(xiàn)晚上失眠導(dǎo)致tau水平上升了大約50%。

熬夜讓人感到壓力大和胡思亂想,并有可能在下次有機(jī)會時入睡。雖然很難判斷小鼠的情緒,但是它們也會通過更多的睡眠從失眠的一天中恢復(fù)過來。為了排除壓力或行為改變導(dǎo)致tau水平發(fā)生變化的可能性,F(xiàn)ritschi培育出通過注射一種無害的化合物而保持清醒數(shù)小時的轉(zhuǎn)基因小鼠。在沒有任何壓力存在的跡象或明顯的額外睡眠需求的情形下,當(dāng)這種化合物消失時,這些小鼠恢復(fù)到正常的睡眠-覺醒周期(sleep-wake cycle)。

通過使用這些小鼠,這些研究人員發(fā)現(xiàn)長時間保持清醒會導(dǎo)致tau水平上升??偠灾?,這些研究結(jié)果表明在清醒期間,tau通常是在正常的思考和行動中釋放出來的,而在睡眠期間,這種釋放減少,從而允許tau被清除。睡眠剝奪會中斷這個循環(huán),使得tau積累并讓這種蛋白更有可能開始累積成有害的纏結(jié)物。

對于患有阿爾茨海默病的人來說,tau纏結(jié)物傾向于出現(xiàn)在大腦中對記憶有重要作用的部分---海馬體和內(nèi)嗅皮質(zhì),然后擴(kuò)散到其他的大腦區(qū)域。隨著tau纏結(jié)物迅速增加和更多的大腦區(qū)域受到影響,人們越來越難以清晰地思考。

為了研究tau纏結(jié)物擴(kuò)散是否受到睡眠的影響,這些研究人員將微小的tau蛋白團(tuán)塊接種到小鼠的海馬體中,隨后讓這些小鼠每天長時間保持清醒狀態(tài)。另外的一組小鼠也接受tau纏結(jié)物注射,但是只要它們喜歡,就可以睡覺。四周后,相比于休息的小鼠,tau纏結(jié)物在睡眠剝奪的小鼠中擴(kuò)散得更遠(yuǎn)。值得注意的是,這些新的纏結(jié)物出現(xiàn)在患有阿爾茨海默病的人體內(nèi)受到影響的相同大腦區(qū)域。

Holtzman說,“睡個好覺是我們都應(yīng)該做的事情。我們的大腦需要時間從當(dāng)天的壓力中恢復(fù)過來。我們迄今為止還不知道隨著年齡的增長獲得充足的睡眠是否能夠預(yù)防阿爾茨海默病。不過它不會造成傷害,這些數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)表明在這種疾病開始產(chǎn)生之前,這甚至可能推遲和減緩疾病進(jìn)展。”

這些研究人員還發(fā)現(xiàn),睡眠中斷會增加突觸核蛋白的釋放,這是帕金森病的一種特征。像帕金森病患者一樣,阿爾茨海默病患者常常有睡眠問題。

參考資料:J.K. Holth el al. The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans . Science, 2019, doi:10.1126/science.aav2546.

Cell:細(xì)胞治療領(lǐng)域觀察者

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