轉(zhuǎn)移性前列腺癌靶向新藥：PARP抑制劑Talazoparib

成靖 2020-02-20

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Talazoparib是一種高效的PARP雙重抑制劑，可抑制PARP酶并有效阻斷PARP對單鏈DNA斷裂的影響，防止DNA損傷修復(fù)并導(dǎo)致BRCA1/2突變細(xì)胞死亡。

2018年10月17號，美國FDA宣布批準(zhǔn)新一代的PARP抑制劑Talazoparib上市，用于治療有害或疑似有害的生殖系BRCA突變、HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

轉(zhuǎn)移性前列腺癌靶向新藥：PARP抑制劑Talazoparib

研究藥物：Talazoparib (III期)

試驗類型：對照試驗（Talazoparib 恩雜魯胺 VS 安慰劑恩雜魯胺）

試驗題目：一項Talazoparib聯(lián)合恩雜魯胺治療轉(zhuǎn)移性去勢難治性前列腺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照、III 期臨床研究

適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性去勢難治性前列腺癌

申辦方：輝瑞投資有限公司

主要入選標(biāo)準(zhǔn)

1. 至少18歲。在日本，至少20歲。

2. 從組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)角度確診的非小細(xì)胞或印戒細(xì)胞特征的前列腺腺癌。如果患者沒有既往組織學(xué)診斷，必須使用新鮮的基線活檢樣本來確認(rèn)診斷和支持生物標(biāo)志物分析。

3. 無癥狀或輕微癥狀的轉(zhuǎn)移性去勢難治性前列腺癌 (mCRPC)（BPI-SF 問題3的評分必須<4）。

4. 僅限第2部分的參與（第1部分的可選項）：依照 FoundationOne. 試驗，通過最新腫瘤組織的前瞻性分析（新鮮或存檔組織）或歷史分析（經(jīng)申辦方預(yù)先批準(zhǔn)），評估 DDR 突變狀態(tài)。（注意：對于參加第1部分的患者，DDR 缺陷檢測為可選項）不得僅為了確定研究入選資格而進(jìn)行腦部、肺部/縱隔膜、胰腺的活組織檢查或食管、胃部或腸道范圍以外的內(nèi)鏡檢查。

5. 僅限第2部分的參與（第1部分的可選項）：除非當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)禁止或倫理委員會決定禁止，同意采集唾液樣本，以用于對在腫瘤組織上檢測的相同 DDR 基因或者其中部分基因進(jìn)行回顧性測序，及作為鑒別腫瘤突變的生殖細(xì)胞系對照物。

6. 通過手術(shù)或藥物去勢，且篩選時睪酮水平<50 ng/dL (<1.73 nmol/L)。或者，對于尚未接受雙側(cè)睪丸切除術(shù)的患者，正在采用促性腺激素釋放激素 (GnRH) 激動劑或拮抗劑進(jìn)行雄激素剝奪治療，不過，此類治療必須在第1天（第1部分）或隨機化（第2部分）前至少4周開始，并必須在整個研究期間維持治療。

7. 骨掃描結(jié)果表明骨骼中有轉(zhuǎn)移性病灶，或者CT/MRI掃描結(jié)果表明軟組織中有轉(zhuǎn)移性病灶。在掃描符合研究要求的情況下，可以使用在第1天（第1部分）或隨機化（第2部分）前6周（42天）的標(biāo)準(zhǔn)治療期間取得的掃描結(jié)果。無需具有可評估的軟組織病灶。（僅主動脈分叉下方存在腺癌的患者不符合入選資格）。

8. 在藥物或手術(shù)去勢的情況下，參加研究時具有以下3項標(biāo)準(zhǔn)中的1項或多項標(biāo)準(zhǔn)定義的進(jìn)展疾病：前列腺特異性抗原 (PSA) 進(jìn)展，定義為記錄的PSA升高至少連續(xù)2次（間隔至少7天）高于參考值（測定值1）。如果第3次PSA測定值不高于第2次測定值，則需要進(jìn)行第4次PSA測定，且測定值高于第2次測定值。應(yīng)在隨機化前4周內(nèi)進(jìn)行第3次（或第4次）驗證性 PSA 測定。初始PSA值必須≥1μg/L。軟組織疾病進(jìn)展，定義見 RECIST 1.1。前列腺癌工作小組3 (PCWG3) 定義的骨病進(jìn)展，在全身放射性核素骨掃描中有2個或更多的新轉(zhuǎn)移性骨病變。

9. 允許但不強制繼續(xù)使用在第1天（第1部分）或隨機化（第2部分）前使用的雙膦酸鹽或地諾單抗。

10. 美國東部腫瘤協(xié)作組 (ECOG) 體能狀態(tài)≤1。

11. 經(jīng)研究評定，預(yù)期壽命≥12個月。

12. 能夠吞咽研究治療藥物，并且對研究治療藥物或輔料沒有已知的不耐受性。

13. 研究者認(rèn)為具有射精能力并性生活活躍的患者必須同意，從研究治療首次給藥到研究治療末次給藥后4個月，與伴侶（女性或男性）性交時使用避孕套。如果有具備生育潛能的女性伴侶，則還必須同意，從研究治療首次給藥到研究治療末次給藥后4個月，在與有生育潛能且未懷孕的女性伴侶性交時，使用其他高效避孕方式（第 4.4.1 節(jié)）。

14. 必須同意，從研究治療首次給藥到研究治療末次給藥后4個月，不捐獻(xiàn)精子。

15. 親筆簽名并注明日期的知情同意書（和分子預(yù)篩選同意文件，如適用），表明已告知患者 [或合法代表/法定監(jiān)護(hù)人] 該研究的所有相關(guān)信息。

16. 愿意并能夠遵循計劃訪視、治療計劃、實驗室檢查和其他研究程序。

主要排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 之前在非轉(zhuǎn)移性CRPC和mCRPC疾病狀態(tài)下開始了任何全身癌癥治療。（不排除在CRPC疾病狀態(tài)下使用的ADT）。

2. 轉(zhuǎn)移證據(jù)僅為主動脈分叉下方腺癌的患者。

3. 之前使用過第二代雄激素受體抑制劑（恩雜魯胺、Apalutamide 和 Darolutamide）、PARP 抑制劑、環(huán)磷酰胺或米托蒽醌治療前列腺癌的。

4. 在第1天（第1部分）或隨機化（第2部分）前6個月內(nèi)（從末次給藥算起）曾進(jìn)行過鉑類藥物化療或者接受鉑類藥物治療期間疾病進(jìn)展。既往針對mCSPC使用過多西他賽治療，如果距多西他賽末次給藥超過4周，則是允許的。

5. 如果曾使用細(xì)胞毒性化療（包括但不限于多西他賽）、包括西普魯塞-T 在內(nèi)的生物治療或用于治療去勢敏感性前列腺癌的放射性核素治療，但在第1天（第1部分）或隨機化（第2部分）前28天內(nèi)停用，則不排除。如果曾使用內(nèi)分泌治療（例如比卡魯胺、尼魯米特、氟他胺、雌激素、 5α-還原酶抑制劑）治療mCSPC，但在隨機化前停用該藥物，則不排除。排除皮質(zhì)類固醇用量>10 mg/天的患者（如果臨床上顯示有危及生命的情況，允許同時使用全身性糖皮質(zhì)激素給藥，比如“沖擊劑量”的糖皮質(zhì)激素）。

6. 在第1天（第1部分）或隨機化（第2部分）前4周內(nèi)，接受過任何研究用藥物的治療。

7. 在第1天（第1部分）或隨機化（第2部分）前28天內(nèi)，曾采用阿片類藥物治療與原發(fā)性前列腺癌或轉(zhuǎn)移有關(guān)的疼痛。

8. 在第1天（第1部分）或隨機化（第2部分）前7天內(nèi)使用強效P-gp抑制劑。強效P-gp抑制劑列表以及因與Talazoparib或恩雜魯胺相互作用而被排除的其他藥物。

9. 在第1天（第1部分）或隨機化（第2部分）前2周內(nèi)進(jìn)行過重大手術(shù)（由研究者定義），或在隨機化（第2部分）前3周內(nèi)接受過姑息性局部放療。

10. 有臨床意義的心血管疾病，包括以下任何疾?。涸诘?天（第1部分）或隨機化（第2部分）前6個月內(nèi)出現(xiàn)過心肌梗塞或癥狀性心肌缺血。紐約心臟協(xié)會III或IV級的充血性心力衰竭。在篩選前1年內(nèi)，曾出現(xiàn)過有臨床意義的室性心律失常（例如，持續(xù)性室性心動過速、心室纖顫、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速）。曾出現(xiàn)莫 II型II度或III度心臟傳導(dǎo)阻滯，除非已植入永久性起搏器。血壓過低，表現(xiàn)為篩選時收縮壓<86 mm Hg。心動過緩，表現(xiàn)為篩選時心電圖顯示心率<45次/分鐘。存在不受控制的高血壓，表現(xiàn)為篩選時收縮壓>170 mmHg 或舒張壓>105 mmHg。不過，在血壓得到充分控制后，可以對患者進(jìn)行二次篩選。

11. 通過以下任何實驗室檢查異常界定的顯著腎功能障礙：腎臟：根據(jù)MDRD 公式（見 www.mdrd.com）得出的eGFR<30mL/min/1.73 m2。僅限參加第1部分的患者：篩選時有中度腎損害 (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2)。

12. 篩選期實驗室檢查的以下任何實驗室異常所定義的嚴(yán)重肝功能不全: 血清總膽紅素>1.5倍的正常值上限 (ULN)（對于證明患有吉爾伯特綜合征的患者或者間接膽紅素濃度表明肝外源性升高的患者>3×ULN）；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) >2.5倍ULN（若肝功能異常由肝轉(zhuǎn)移引起，則為>5×ULN）；白蛋白<2.8g/dL。

13. 中性粒細(xì)胞絕對計數(shù) (ANC)<1500/L、血小板<100,000/L 或血紅蛋白<9g/dL（在篩選時，不得在進(jìn)行血液學(xué)實驗室檢查前14天內(nèi)接受過生長因子或輸血）。

14. 已知或疑似腦轉(zhuǎn)移或活動性腦膜疾病。

15. 癥狀性或即將發(fā)生的脊髓壓迫或馬尾神經(jīng)綜合征。

16. 任何骨髓增生異常綜合征或急性髓性白血病病史或既往惡性腫瘤，下列情況除外：原位癌或非黑色素瘤皮膚癌；隨機化前確診和治療≥5年且無后續(xù)復(fù)發(fā)證據(jù)的癌癥；研究者和申辦方認(rèn)為復(fù)發(fā)可能性極小的美國癌癥聯(lián)合委員會定義的0期或1期癌癥。

17. 研究者認(rèn)為影響吸收的任何有臨床意義的胃腸系統(tǒng)疾病。

18. 有生育能力的男性受試者不愿意或不能在整個研究期間及研究用藥末次給藥。

19. 患者為直接參與研究實施的研究中心工作人員及其家庭成員、以其他方式受研究者監(jiān)管的研究中心工作人員或為直接參與研究實施的輝瑞員工（包括其家人）。

20. 干擾研究參與能力，可能會增加與參與研究或研究用藥品給藥有關(guān)的風(fēng)險，或可能干擾研究結(jié)果判定并（經(jīng)研究者判斷）導(dǎo)致患者不適合入組本研究的其他急性或慢性醫(yī)學(xué)（合并疾病、感染或并發(fā)癥）或精神狀況，包括最近（過去一年內(nèi)）或主動自殺意念或行為或?qū)嶒炇耶惓！?/p>

21. 曾發(fā)生過癲癇或任何可能誘發(fā)癲癇的疾?。ɡ?，既往腦皮質(zhì)中風(fēng)、顯著的腦部損傷）。此外，在隨機化（第2部分）前12個月內(nèi)曾喪失意識或出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作。