說明：本共識僅就應(yīng)用NGS（第二代測序技術(shù)）進行已確診為前列腺癌患者的基因檢測作以規(guī)范和建議，未涉及包括循環(huán)腫瘤細胞（CTC）捕獲、雄激素受體剪接變異體7（AR-V7）等應(yīng)用其他技術(shù)的前列腺癌相關(guān)檢測以及未確診前列腺癌患者的早期篩查性檢測。

局限型、轉(zhuǎn)移型及轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的基因突變圖譜及發(fā)生率可能不同，結(jié)合前列腺癌臨床實踐流程及藥物研發(fā)現(xiàn)狀，符合表1的前列腺癌（特別是mCRPC）患者應(yīng)考慮進行NGS基因突變檢測：

本共識建議針對不同遺傳背景及檢測目的的受檢者，應(yīng)根據(jù)實際需要進行檢測Panel的篩選，檢測Panel和檢測流程應(yīng)在臨床應(yīng)用前進行充分的性能分析評估。

國際指南、共識及大型臨床研究均發(fā)現(xiàn)，同源重組修復(fù)（HRR）缺陷的前列腺癌患者可能對多聚（ADP-核糖）聚合酶［PARP］抑制劑如奧拉帕利（olaparib）和鉑類化療藥物敏感；而同源重組修復(fù)功能正常的前列腺癌患者對奧拉帕利的響應(yīng)有限。

再者，對于目前受到廣泛關(guān)注的免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1抗體，臨床試驗報道，未經(jīng)篩選的前列腺癌患者受益有限；NCCN指南建議通過檢測錯配修復(fù)及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性篩選出的錯配修復(fù)缺陷（dMMR）及高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（ MSI-H）型前列腺癌患者再考慮帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療（表2）。

基因檢測的必要性等級說明見表3。

一項在2019例受試者中進行的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶胚系BRCA1/2基因突變與更具侵襲性、更高概率的淋巴結(jié)、遠端轉(zhuǎn)移發(fā)生及更短的生存時間相關(guān)。除與預(yù)后關(guān)系明確外，攜帶同源重組修復(fù)基因突變可能提示對鉑類及PARP抑制劑敏感。

在去勢抵抗性前列腺癌患者中進行的PARP抑制劑奧拉帕利療效評價的Ⅱ期臨床研究中，總?cè)巳旱姆磻?yīng)率為33%；而在其中16例攜帶DNA修復(fù)基因突變的患者中，有14例（88%）患者經(jīng)奧拉帕利治療后緩解。

《NCCN前列腺癌臨床實踐指南》（2018.V4）指出，通過檢測BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2及FANCA等DNA同源重組修復(fù)基因的胚系與體細胞基因突變，可以指導(dǎo)早期的鉑類化療藥物使用以及參與包括PARP抑制劑等臨床試驗。

來自其他國家的研究報道，攜帶BRCA2胚系突變的mCRPC患者比例為5%~9%，攜帶ATM胚系突變的患者比例約為2%，攜帶BRCA1胚系突變的患者數(shù)量約為1%；但中國前列腺癌患者攜帶BRCA2、ATM及BRCA1胚系突變的數(shù)量分析研究較為匱乏，在22例中國轉(zhuǎn)移性前列腺癌受試者中發(fā)現(xiàn)4例（18.8%）攜帶BRCA1/2及ATM基因胚系突變。但由于入組人數(shù)較少，該數(shù)據(jù)可能與真實比例存在差異（表4）。

除BRCA1/2及ATM基因外，在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中還檢出CHEK2、RAD51D、ATR、NBN、GEN1、MRE11A、BRIP1及FAM175A等DNA修復(fù)基因胚系突變。

在轉(zhuǎn)移性、局部高風(fēng)險及中低風(fēng)險前列腺癌中攜帶DNA修復(fù)基因胚系突變的比例為11.8%、6.0%和2.0%。導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷的相關(guān)基因的胚系突變和體細胞基因突 變，均可能增加對鉑類藥物和PARP抑制劑的敏感性，但由于入組人數(shù)有限，上述基因具體突變與療效的相關(guān)性有待進一步臨床驗證。

錯配修復(fù)基因：既往數(shù)據(jù)報道，免疫檢查點抑制劑在前列腺癌或CRPC患者中療效不佳。

PD-1抗體帕博利珠單抗已于2017年5月獲得美國FDA批準用于不可切除或轉(zhuǎn)移性dMMR或MSI-H實體瘤。多項研究中納入的有限數(shù)量的dMMR或MSI-H型前列腺癌患者均顯示對帕博利珠單抗有較好的敏感性（表5）。

國際數(shù)據(jù)報道前列腺癌患者中dMMR及 MSI-H患者比例為2%～5%，另有研究報道約3%的前列腺癌患者攜帶MSH2（2%）、MLH1（1%）、MSH6（1%）及PMS2（＜1%）體細胞基因突變，攜帶上述基因突變的患者往往具有最高的總體基因突變數(shù)量。

NCCN指南推薦mCRPC進行MSI及MMR檢測，如確診為MSI-H或dMMR，mCRPC患者可以在后線考慮采用帕博利珠單抗治療（2B類），同時需要進行遺傳咨詢及考慮林奇綜合征的相關(guān)基因檢測，進一步的胚系MMR基因胚系突變檢測可以明確遺傳性。 

考慮到先行免疫組織化學(xué)或MSI再根據(jù)結(jié)果決定行胚系突變檢測的時間比較久，對于符合阿姆斯特丹標準或中國人林奇綜合征家系標準（詳見《遺傳性結(jié)直腸癌臨床診治和家系管理中國專家共識》）、且有意愿將胚系突變檢測前置的前列腺癌患者可以考慮直接進行胚系突變檢測.

除同源重組修復(fù)基因及DNA錯配修復(fù)通路相關(guān)基因，研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者中還會出現(xiàn)包括AR、PTEN、TP53、PI3K信號通路（PIK3CA、PIK3R1、AKT1及AKT3）、WNT信號通路（APC、CTNNB1及RNF43）、細胞周期通路（RB1、CCND1、CDKN2A/B、CDKN1B及 CDK4）、MAPK信號通路（BRAF、HRAS及 K-ras）以及染色體重塑信號通路（KMT2A、KMT2C、KMT2D及KDM6A）等基因突變，但是由于藥物研發(fā)及相關(guān)靶向藥物在前列腺癌臨床應(yīng)用中的證據(jù)有限，對上述基因突變檢測的重要性有待進一步臨床驗證。 　　

其中，AR基因突變和擴增值得關(guān)注。AR基因在局限性、轉(zhuǎn)移性非去勢抵抗及mCRPC患者中的突變/擴增率分別為2%、4%和52%，提示其可能是形成CRPC的關(guān)鍵機制之一。相較于正常AR基因拷貝數(shù)的患者，AR基因擴增患者可能對阿比特龍和恩雜魯胺不敏感，而位于配體結(jié)合域（LBD）的多種突變均顯示了對包括阿比特龍等不同雄激素阻斷治療（ADT）藥物的耐藥性。AR基因突變或擴增能否獨立或結(jié) 合AR-V7檢測判斷對內(nèi)分泌治療藥物敏感性和指導(dǎo)臨床治療實踐尚有待進一步臨床確認。

多項研究報道在家族性遺傳前列腺癌患者中發(fā)現(xiàn)HOXB13基因（主要是熱點G84E）突變；但是基于中國前列腺癌遺傳學(xué)聯(lián)合會中前列腺癌患者的研究數(shù)據(jù)，在671例受檢者中僅有3例攜帶HOXB13基因突變（P<0.05），且突變?yōu)镚135E而非高加索人中的G84E熱點。

費城共識提出需要對與遺傳性前列腺癌相關(guān)的HOXB13基因進行檢測（支持率為95%），但結(jié)合其在中國患者中的發(fā)生率及靶向治療相關(guān)性，本共識建議在綜合受檢者前列腺癌家族史后考慮HOXB13 基因突變檢測的意義。

本文參考文獻：中國前列腺癌患者基因檢測專家共識 （2018年版），《中國癌癥雜志》2018年第28卷第8期，中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會前列腺癌學(xué)組編寫