編者按

有很多種分子在實(shí)驗(yàn)室被證明能對(duì)抗衰老，并延長(zhǎng)模式生物壽命，這當(dāng)中已是成熟藥物的有阿司匹林、他汀類(lèi)（降血脂藥）、二甲雙胍、雷帕霉素等。

研發(fā)新抗衰老藥物，在成本、安全性、有效性驗(yàn)證上都不如“活用舊藥”，因此這幾種藥物的“證據(jù)”值得我們一直跟進(jìn)。本文是一篇詳細(xì)的綜述，對(duì)這些成熟藥物“老藥新用”抗衰老的證據(jù)進(jìn)行了匯總，由復(fù)旦大學(xué)博士水炎翻譯~enjoy

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

衰老表現(xiàn)為器官組織持續(xù)性的功能下降和罹患慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，是由多個(gè)信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子共同介導(dǎo)的生理過(guò)程。人們對(duì)能防治老年病的藥物越來(lái)越感興趣，這其中，動(dòng)物研究結(jié)果對(duì)于藥物是否進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)階段以及被開(kāi)發(fā)為上市藥物至關(guān)重要。

動(dòng)物研究的主要目的之一是深入研究藥物的作用靶點(diǎn)、治療效果和副作用，在本文中，我們總結(jié)了有潛力延年益壽的藥物，以及其在蠕蟲(chóng)和嚙齒動(dòng)物等生物模型中的研究。白藜蘆醇、雷帕霉素、二甲雙胍和阿司匹林等的動(dòng)物研究結(jié)果顯示，通過(guò)調(diào)節(jié)mTOR、FOXO、PGC1α等主要的衰老調(diào)節(jié)因子，影響自噬、炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而影響壽命和健康；此外，潛在抗衰老藥物可以抑制癌變、增殖、血管生成和凋亡等細(xì)胞新陳代謝的過(guò)程。

01

模型生物的壽命延長(zhǎng)

衰老是細(xì)胞和組織損傷積累，從而導(dǎo)致正常器官功能喪失的生理過(guò)程。壽命可以通過(guò)年齡相關(guān)基因的改變來(lái)調(diào)節(jié)。此外，服用一些藥物可以延長(zhǎng)壽命。開(kāi)發(fā)延緩衰老和延長(zhǎng)壽命的化學(xué)物質(zhì)是提高老年人生活質(zhì)量最有潛力的方法之一。如今，許多延年益壽藥物在相對(duì)較低的濃度（5mg/kg~200mg/kg）下都有效;然而我們必須意識(shí)到,每種化合物都可能有一些副作用。此外，許多藥物可能通過(guò)所謂的霍米斯效應(yīng)(毒物刺激效應(yīng))來(lái)延長(zhǎng)壽命：即在某些條件下，相對(duì)有毒的物質(zhì)可能會(huì)產(chǎn)生有益的效果。

為了研究藥物潛在的抗衰老特性并評(píng)估其對(duì)健康壽命的影響，需要不斷地優(yōu)化模型系統(tǒng)。理想情況下，模型應(yīng)最大程度模擬人類(lèi)衰老過(guò)程，包括高度保守的基因和信號(hào)通路。研究人員更多地使用簡(jiǎn)單的生物模型，如線(xiàn)蟲(chóng)、果蠅和嚙齒類(lèi)動(dòng)物。大多數(shù)研究抗衰老藥物是通過(guò)無(wú)脊椎動(dòng)物水平評(píng)價(jià)，這些模型被認(rèn)為是探索人類(lèi)疾病的有效模型，并廣泛用于抗衰老藥物的研發(fā)過(guò)程中。

從酵母到人類(lèi)的多個(gè)物種中，調(diào)控壽命和衰老的信號(hào)通路大部分是保守的。在這一部分中，我們調(diào)研和總結(jié)了從無(wú)脊椎動(dòng)物和嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中獲得的研究結(jié)果，這些研究表明抗衰老的潛在藥物阿司匹林、雷帕霉素、白藜蘆醇和二甲雙胍均能有效延長(zhǎng)四種模型生物的壽命。其他藥物，如曲古菌素A (TSA)、丁鈉酸、鋰、NDGA和植物提取物紅景天或八花紅景天可以延長(zhǎng)多個(gè)模型生物的壽命。

圖1：不同的動(dòng)物模型中具有延長(zhǎng)壽命特性的藥物

02

抗衰老藥物的圓線(xiàn)蟲(chóng)模型研究

迄今為止，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多延長(zhǎng)線(xiàn)蟲(chóng)壽命的藥物，主要包括抗氧化劑、代謝產(chǎn)物、天然化合物和激酶抑制劑，主要通過(guò)影響調(diào)節(jié)壽命的信號(hào)通路發(fā)揮作用。阿司匹林、雷帕霉素、二甲雙胍、白藜蘆醇調(diào)控線(xiàn)蟲(chóng)和哺乳動(dòng)物壽命的作用機(jī)制類(lèi)似。因此，該蠕蟲(chóng)模型是一個(gè)用來(lái)評(píng)價(jià)抗衰老藥物的很好的模型系統(tǒng)。除了壽命短、體型小和適應(yīng)遺傳操作的優(yōu)點(diǎn)，秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)中存在許多衰老相關(guān)的信號(hào)通路?？寡趸瘎┲芯S他命E是研究最多的一類(lèi)抗衰老化合物，能夠延長(zhǎng)線(xiàn)蟲(chóng)的壽命。

此外，有研究結(jié)果顯示α-生育酚的商品Trolox可以延長(zhǎng)線(xiàn)蟲(chóng)的生存時(shí)間。這些結(jié)果支持氧化損傷理論，其核心概念是活性氧導(dǎo)致分子損傷進(jìn)而引起衰老。有趣的是，也有一些研究結(jié)果顯示補(bǔ)充劑EUK-8和EUK-134會(huì)縮短壽命，富有爭(zhēng)議。然而，維生素C作為最有效的抗氧化劑，對(duì)線(xiàn)蟲(chóng)的壽命沒(méi)有影響。激效理論認(rèn)為，低劑量的應(yīng)激藥物可以激活應(yīng)激反應(yīng)，從而延長(zhǎng)壽命。事實(shí)上，生成萘醌類(lèi)產(chǎn)物的活性氧延長(zhǎng)了線(xiàn)蟲(chóng)的壽命。此外，低劑量的百草枯或魚(yú)藤酮可以延長(zhǎng)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的壽命。

除了飲食限制外，新陳代謝的變化對(duì)衰老有很大的影響。一些研究表明，代謝中間體可以延長(zhǎng)線(xiàn)蟲(chóng)的壽命。Williams和他的同事證明，補(bǔ)充草酰乙酸可以延長(zhǎng)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的壽命。同樣地，α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)關(guān)鍵代謝中間產(chǎn)物，可以作為飲食限制的信使，通過(guò)抑制mTOR信號(hào)通路延長(zhǎng)線(xiàn)蟲(chóng)壽命。蘋(píng)果酸鹽是線(xiàn)蟲(chóng)三羧酸循環(huán)的代謝物，提可以提高其耐熱性，延長(zhǎng)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的壽命。此外，延胡索酸鹽和琥珀酸鹽也能延長(zhǎng)線(xiàn)蟲(chóng)的壽命。這些化合物是通過(guò)激活保守的應(yīng)激反應(yīng)途徑來(lái)發(fā)揮作用。

圖2：受他汀類(lèi)藥物、阿司匹林、二甲雙胍和雷帕霉素影響的衰老相關(guān)過(guò)程

圖3：介導(dǎo)藥物延壽作用的信號(hào)通路和機(jī)制

代謝組學(xué)分析顯示，線(xiàn)蟲(chóng)的daf-2基因（涉及壽命基因）的谷氨酰胺、纈氨酸和異亮氨酸突變含量增加。這說(shuō)明補(bǔ)充氨基酸可以略微延長(zhǎng)線(xiàn)蟲(chóng)的壽命。組氨酸和色氨酸的作用與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的激活有關(guān)；脯氨酸和色氨酸可以增加耐熱性；補(bǔ)充色氨酸會(huì)增加蛋白質(zhì)毒性。

二甲雙胍主要的適應(yīng)癥是糖尿病，被應(yīng)用于II型糖尿病(T2D)治療。Onken和Driscoll研究了二甲雙胍對(duì)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的壽命的影響，結(jié)果顯示二甲雙胍可改善線(xiàn)蟲(chóng)的健康、運(yùn)動(dòng)能力和平均壽命。有趣的是，二甲雙胍是以限制飲食的方式起作用，調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)它通過(guò)AMPK、LKB1和SKN-1信號(hào)通路影響壽命，但與胰島素信號(hào)無(wú)關(guān)。二甲雙胍還能在延長(zhǎng)壽命的過(guò)程中介導(dǎo)DR和氧化應(yīng)激通路。因此，二甲雙胍可能是對(duì)生理學(xué)有復(fù)雜有益影響的一種潛在治療藥物。

眾所周知，雷帕霉素等許多激酶抑制劑可以延長(zhǎng)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的壽命。雷帕霉素的延年益壽作用已在從酵母到哺乳動(dòng)物的一系列研究中得到證實(shí)。雷帕霉素(TOR)信號(hào)通路是生長(zhǎng)過(guò)程中必不可少的，并且與疾病和衰老有關(guān)。雷帕霉素抑制mTOR，進(jìn)而通過(guò)SKN-1/Nrf和DAF-16/FoxO激活保護(hù)基因，增強(qiáng)抗應(yīng)激性和延長(zhǎng)壽命。TOR信號(hào)通路抑制和雷帕霉素的治療通過(guò)減少mRNA翻譯，在一定程度上來(lái)延長(zhǎng)壽命。

強(qiáng)效環(huán)氧合酶-2 (COX-2)抑制劑塞來(lái)昔布可以延長(zhǎng)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的壽命，延緩了衰老引起的生理變化，如運(yùn)動(dòng)能力下降。塞來(lái)昔布是一種非甾體類(lèi)藥物，常用于治療疼痛和炎癥。塞來(lái)昔布延長(zhǎng)壽命取決于DAF-16的活性，DAF-16是已知的調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)下游發(fā)育和壽命的FOXO轉(zhuǎn)錄因子。這說(shuō)明塞來(lái)昔布可能通過(guò)抑制3-磷酸肌醇依賴(lài)型激酶1 (PDK-1)的激酶活性而延長(zhǎng)壽命。此外，塞來(lái)昔布可以通過(guò)減少食物攝取和線(xiàn)粒體呼吸來(lái)延長(zhǎng)動(dòng)物的壽命。

組蛋白脫?；?HDAC)抑制劑也有延長(zhǎng)線(xiàn)蟲(chóng)壽命的作用。酮體D-甜菜堿羥基丁酸酯（D-βHB）是I類(lèi)HDAC的內(nèi)源性和特異性抑制劑，對(duì)代謝、神經(jīng)退行性疾病和老年病的發(fā)病機(jī)制和治療有重要的影響。D-βHB可提高耐熱性，防止葡萄糖毒性，降低α-突出核蛋白的聚集（帕金森病的一個(gè)標(biāo)志）和延遲β樣淀粉酶的毒性（ 阿爾茨海默氏病的標(biāo)志）。鋰可以治療雙相情感障礙，還可以通過(guò)表觀遺傳機(jī)制改變編碼核小體相關(guān)功能的基因的表達(dá)來(lái)延長(zhǎng)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的壽命。鋰延長(zhǎng)壽命是通過(guò)調(diào)節(jié)組蛋白甲基化和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)的。

眾多研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林對(duì)身體有許多有益處，常被用來(lái)治療疼痛和炎癥。阿司匹林可以延長(zhǎng)線(xiàn)蟲(chóng)的壽命，提高抗應(yīng)激能力。研究還表明，阿司匹林可能以一種類(lèi)似DR的方式起作用。此外，它通過(guò)刺激編碼抗氧化酶的基因的表達(dá)，如過(guò)氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷氨酸- s -轉(zhuǎn)移酶，來(lái)減少ROS的數(shù)量。

包括藍(lán)莓多酚、姜黃素、槲皮素、銀杏葉提取物和白藜蘆醇在內(nèi)的許多天然化合物，被證明可以延長(zhǎng)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的壽命，增加對(duì)各種壓力的抵抗力。植物多酚白藜蘆醇是一種天然化合物，具有多種功能。白藜蘆醇延長(zhǎng)壽命與NAD +依賴(lài)性組蛋白去乙酰化酶SIR-2.1有關(guān)。白藜蘆醇延長(zhǎng)線(xiàn)蟲(chóng)的壽命可能與去氧化或AMP激酶的激活有關(guān)。

有趣的是，白藜蘆醇在正常條件下不延長(zhǎng)線(xiàn)蟲(chóng)的壽命，而在氧化應(yīng)激條件下可以誘導(dǎo)長(zhǎng)壽表型。據(jù)報(bào)道紅景天提取物也是一種有潛力的抗衰老藥物。用玫瑰提取物處理線(xiàn)蟲(chóng)，可以觀察到延長(zhǎng)壽命的作用。這種效應(yīng)與增強(qiáng)的抗應(yīng)力有關(guān)。認(rèn)為紅玫瑰的分子機(jī)制是毒物興奮效應(yīng)，因?yàn)楦邉┝康亩拘宰饔脮?huì)導(dǎo)致額外的壓力。

一些抗抑郁藥對(duì)線(xiàn)蟲(chóng)壽命有積極作用。非典型抗抑郁藥米安色林可誘導(dǎo)線(xiàn)蟲(chóng)抗氧化應(yīng)激，延長(zhǎng)線(xiàn)蟲(chóng)壽命，而典型抗抑郁藥氟西汀對(duì)線(xiàn)蟲(chóng)生理無(wú)明顯影響。

綜上所述，不同種類(lèi)和來(lái)源的藥物和化合物可以延長(zhǎng)蠕蟲(chóng)的壽命，通過(guò)不同的途徑和機(jī)制實(shí)現(xiàn)。然而，有必要考慮它們對(duì)其他模式生物的影響。

03

抗衰老藥物在黑腹果蠅模型的研究

包括果蠅在內(nèi)的無(wú)脊椎動(dòng)物模型系統(tǒng)，對(duì)于更好地理解控制衰老的遺傳途徑是至關(guān)重要的。果蠅模型可以用來(lái)評(píng)價(jià)化合物的抗衰老作用。果蠅模型的特點(diǎn)是存在復(fù)雜的行為表型，可以模擬多種老年病模型。此外，果蠅實(shí)驗(yàn)可以在可統(tǒng)計(jì)的籠子里進(jìn)行，這樣就可以考慮生物統(tǒng)計(jì)對(duì)壽命的影響。

眾多學(xué)者研究了抗氧化補(bǔ)充劑對(duì)果蠅壽命的影響。結(jié)果表明，抗氧化劑（谷胱甘肽等）可使果蠅壽命的中位數(shù)和最大壽命延長(zhǎng)。維生素E或α-生育酚抑制一些像陶氏病、帕金森、泛酸依賴(lài)的神經(jīng)變性等神經(jīng)退行性疾病的果蠅模型的表型。在氧化應(yīng)激缺陷如高氧環(huán)境和銅/鋅超氧化物歧化酶缺陷條件下，維生素E延長(zhǎng)果蠅的壽命。過(guò)氧化氫酶活性升高，且補(bǔ)充核苷后脂褐素水平降低，這與氧化應(yīng)激通路相關(guān)。褪黑激素可以防止果蠅組織氧化損傷，延緩衰老，延長(zhǎng)壽命。去甲二氫愈創(chuàng)木酸（NDGA)延長(zhǎng)果蠅壽命的最佳劑量是100 μg/ml。

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)在衰老和老年病的進(jìn)展過(guò)程中起著重要的作用。姜黃素可以防止蛋白質(zhì)聚集，延長(zhǎng)D.黑腹果蠅的壽命。它是通過(guò)增加超氧化物歧化酶活性來(lái)增強(qiáng)抗逆性。結(jié)果表明，姜黃素能清除高濃度的超氧陰離子、羥基自由基和一氧化氮。

鋰被研究發(fā)現(xiàn)可以治療老年病。鋰治療情緒障礙的濃度接近中毒劑量。低劑量鋰通過(guò)抑制糖原合酶激酶3 (GSK-3)和激活轉(zhuǎn)錄因子、核因子、紅細(xì)胞2相關(guān)因子(NRF-2)延長(zhǎng)果蠅壽命。然而，高劑量會(huì)縮短壽命。組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACs)被認(rèn)為是一種有前景的抗衰老藥物。4-苯基丁酸鹽(PBA)通過(guò)組蛋白乙?；饔醚娱L(zhǎng)果蠅的壽命，這是重要的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。PBA的作用隨著組蛋白H3、H4乙?；降母淖兒鸵唤M重要的基因的轉(zhuǎn)錄而改變。此外，具有HDAC抑制活性的丁酸鈉顯示出延長(zhǎng)壽命的作用，并顯示出對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡過(guò)程的影響， TSA食物補(bǔ)充劑可以延長(zhǎng)果蠅壽命的中位數(shù)和最大值。其作用是誘導(dǎo)各種癌細(xì)胞的終末分化、細(xì)胞周期阻滯和凋亡，從而抑制腫瘤的發(fā)生。TSA誘導(dǎo)長(zhǎng)壽表型與細(xì)胞抗逆性和運(yùn)動(dòng)活性的提高有關(guān)。亞桂酰苯胺羥肟酸(SAHA)可降低死亡率，延長(zhǎng)壽命。所有這些化合物都會(huì)影響與正常衰老相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控的幾種途徑。

眾所周知，衰老過(guò)程與炎癥有關(guān)。非甾體類(lèi)抗炎藥延長(zhǎng)了各種模型生物的壽命，具有明顯的抗癌、抑瘤、促凋亡作用。此外，還能增強(qiáng)果蠅的運(yùn)動(dòng)能力和抗逆性。有趣的是，依據(jù)濃度的高低不同，它們能具有抗氧化或促氧化的相反特性。抗氧化性是通過(guò)其自由基清除活性和膜穩(wěn)定作用實(shí)現(xiàn)的。

研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林通過(guò)干擾氧化產(chǎn)物、細(xì)胞因子反應(yīng)過(guò)程和阻斷糖基化反應(yīng)來(lái)抑制衰老過(guò)程。阿司匹林可延長(zhǎng)果蠅壽命，增進(jìn)健康。雖然阿司匹林的作用機(jī)制仍有待研究，但它現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)可以影響氨基酸、碳水化合物和尿素的代謝。

從酵母到哺乳類(lèi)動(dòng)物，白藜蘆醇都具有延長(zhǎng)模型壽命的作用。高脂飲食時(shí)，400μM的白藜蘆醇可延長(zhǎng)果蠅的平均壽命。果蠅的長(zhǎng)壽表型與包括抗氧化的過(guò)氧化物酶和胰島素樣肽等衰老相關(guān)基因的下調(diào)有關(guān)。與蠕蟲(chóng)一樣，延長(zhǎng)果蠅壽命與NAD +依賴(lài)的組蛋白去乙?；窼ir2有關(guān)。

抗生素二甲胺四環(huán)素具有抗炎、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)的作用，可提高果蠅的存活率和健康。二甲胺四環(huán)素是色氨酸形成犬尿氨酸的關(guān)鍵代謝物(KYN-TRP代謝)，是一種有希望延緩衰老和治療老年病的候選藥物。

TOR抑制延緩了果蠅的衰老過(guò)程，延長(zhǎng)了壽命。研究表明，雷帕霉素通過(guò)抑制TOR，調(diào)節(jié)自噬和翻譯從而促進(jìn)長(zhǎng)壽表型。有研究報(bào)道顯示雷帕霉素可以增加抗饑餓能力，延長(zhǎng)壽命。有趣的是，雷帕霉素還能降低果蠅的繁殖力，并提高其體內(nèi)的脂質(zhì)水平。對(duì)飲食限制下的雷帕霉素治療的結(jié)果顯示，雷帕霉素延長(zhǎng)了患者的壽命。其潛在作用機(jī)制與抗癌作用、誘導(dǎo)自噬、抗炎作用有關(guān)。

模擬DR作用的藥理干預(yù)可以延遲多種模型的老年病的發(fā)病。二甲雙胍可以延長(zhǎng)線(xiàn)蟲(chóng)的壽命，然而，它并沒(méi)有延長(zhǎng)雄性或雌性果蠅的壽命。此外，較高劑量的二甲雙胍可能對(duì)果蠅有毒。有趣的是，二甲雙胍通過(guò)AMPK作用降低體內(nèi)脂質(zhì)儲(chǔ)存。

作為一種有前景的抗衰老天然化合物，玫瑰根提取物被廣泛用于抵抗壓力和提高身體健康。關(guān)于玫瑰根提取物延長(zhǎng)壽命是否依賴(lài)其組分這一問(wèn)題存在爭(zhēng)議。但研究發(fā)現(xiàn)玫瑰根提取物可以延緩衰老相關(guān)體力下降，增加抗應(yīng)力。雖然其作用機(jī)制尚不清楚，但已被證明是獨(dú)立于TOR、IS和SIR2的一種新機(jī)制。

另外一種天然的抗衰老化合物，從可可樹(shù)中提取的可可，被證實(shí)其抗氧化作用可以延長(zhǎng)果蠅的壽命。在高氧環(huán)境或銅鋅超氧化物歧化酶缺乏時(shí)，可可能充當(dāng)抗氧化劑。此外，它還參與了重金屬螯合過(guò)程，但當(dāng)氧化應(yīng)激水平極高時(shí)，它可能充當(dāng)促氧化劑。

迷迭香具有強(qiáng)大的抗氧化、抗菌活性和肝保護(hù)作用。迷迭香提取物可誘導(dǎo)果蠅產(chǎn)生長(zhǎng)壽表型，這與超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶活性增加有關(guān)。水丁香(LOE)富含多酚化合物、植物甾醇和角鯊烯等眾多抗氧化劑，可以延長(zhǎng)正常或高熱量飲食下果蠅的壽命。有研究結(jié)果表明，氧化三氯胺酮能減緩果蠅的認(rèn)知功能衰退，并具有抗菌和抗癌的作用。

用果蠅作為模型來(lái)評(píng)估抗衰老藥物的藥效，并研究其機(jī)制，是藥理學(xué)中最有前途的方法之一。然后是在嚙齒動(dòng)物體內(nèi)研究有潛力的抗衰老藥物。

04

抗衰老藥物在小鼠模型的研究

小鼠已經(jīng)成為抗衰老藥物研究的最受歡迎的模型系統(tǒng)。其具有眾多優(yōu)勢(shì)：包括傳代時(shí)間短，與人類(lèi)基因同源性高達(dá)99%，種族可選擇性和相對(duì)較小的體積。小鼠的老年病模型是研究化合物影響壽命和相關(guān)的基因的良好的工具，為衰老的遺傳基礎(chǔ)提供了重要的信息。

雖然，沒(méi)有抗氧化補(bǔ)充劑可以延長(zhǎng)壽命的相關(guān)報(bào)道，但似乎確實(shí)存在有益作用。事實(shí)上，維生素E可以有效地抑制小鼠tau蛋白相關(guān)疾病或唐氏綜合癥的發(fā)病，降低了氧化應(yīng)激反應(yīng)。因此，維生素E被認(rèn)為是一種具有抗衰老作用的強(qiáng)抗氧化劑。

美國(guó)國(guó)家衰老干預(yù)(ITP)研究所研究了一些化合物的作用，這些化合物被認(rèn)為可以延長(zhǎng)老鼠的壽命，并可以預(yù)防基因異質(zhì)老鼠的老年性疾病。Strong等人發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充去甲二氫瓜酸和阿司匹林可顯著延長(zhǎng)雄性小鼠的壽命。阿司匹林作為一種非甾體抗炎藥，具有抗血栓形成和抗氧化的作用。有研究報(bào)道顯示，阿斯匹林可以激活NF-kB信號(hào)通路，可以誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。NDGA具有抗氧化、抗炎的作用，在動(dòng)物體內(nèi)具有延年益壽的作用，還能夠預(yù)防神經(jīng)元死亡和前腦缺血再灌注損傷后的認(rèn)知功能障礙。NDGA通過(guò)影響5-脂氧合酶具有抗癌活性。

降血糖的雙胍類(lèi)藥物被認(rèn)為是最有前途的抗衰老藥物。這類(lèi)抗衰老化合物可以抑制脂肪酸氧化，抑制糖異生，增加胰島素受體的可用性，減少糖皮質(zhì)激素代謝產(chǎn)物的排泄。二甲雙胍可產(chǎn)生模擬熱量限制的作用和抗衰老作用。慢性二甲雙胍治療可提高SHR小鼠平均壽命和存活壽命，減輕體重，并減慢與衰老引起的的性功能衰弱。然而，二甲雙胍不能抑制腫瘤的發(fā)生，且高劑量的二甲雙胍是有毒的。二甲雙胍作用的分子機(jī)制是活化單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)。

HDAC抑制劑對(duì)生命和健康產(chǎn)生積極影響。有報(bào)道顯示：在高脂飲食小鼠和肥胖小鼠中，丁酸鈉 (SB)可減少肥胖和胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，且經(jīng)過(guò)SB處理的糖尿病小鼠的超氧化物歧化酶水平顯著升高。另研究報(bào)道顯示，SB在延長(zhǎng)小鼠壽命的同時(shí)，還可以改善小鼠的心肌功能，減輕心肌肥厚，促進(jìn)心肌血管生成。SB也被證明能有效的治療與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，改善了小鼠的組蛋白乙酰化缺陷，顯著改善運(yùn)動(dòng)功能，延長(zhǎng)平均壽命。TSA給藥后出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)后小鼠的平均生存時(shí)間增加。

眾所周知，白藜蘆醇可以延長(zhǎng)酵母、蠕蟲(chóng)和果蠅的壽命。未見(jiàn)明顯毒性，具有治療腫瘤、阿爾茨海默病和糖尿病等老年病，是最有潛力的抗衰老藥物之一。有趣的是，白藜蘆醇并不能延長(zhǎng)健康小鼠的壽命，但是可以延長(zhǎng)高熱量飲食引起的新陳代謝旺盛的小鼠的壽命，改善了線(xiàn)粒體數(shù)量、運(yùn)動(dòng)能力，增加了胰島素敏感性。補(bǔ)充白藜蘆醇可以抵御環(huán)境毒素、病原體和輻射，恢復(fù)腎臟微循環(huán)，延長(zhǎng)腎臟損傷小鼠的壽命。此外，白藜蘆醇可以通過(guò)清除活性氮對(duì)腎小管上皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，還可以防止輻射引起的腫瘤，延長(zhǎng)生存期。白藜蘆醇處理低等生物體后，能增加氧化應(yīng)激和減少炎癥反應(yīng)，這與DR的作用類(lèi)似。除了提高小鼠的胰島素敏感性和存活率外，白藜蘆醇還能改善心血管功能、骨密度，協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)。

TOR信號(hào)抑制可以延長(zhǎng)無(wú)脊椎動(dòng)物模型和晚年接受治療(20個(gè)月大)的雌雄小鼠的壽命。此外，雷帕霉素治療可以逆轉(zhuǎn)衰老引起的心功能障礙，增加骨骼強(qiáng)度，協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)和行為。

大量證據(jù)表明，水丁香(LOE)對(duì)小鼠具有抗衰老作用。研究證明這種天然化合物可以通過(guò)激活SAMP8減少小鼠衰老相關(guān)的認(rèn)知功能衰退，減少氧化損傷，激活A(yù)MPK相關(guān)信號(hào)通路。因此，LOE被認(rèn)為是一種潛在的抗衰老化合物。

05

抗衰老藥物在大鼠模型的研究

除了小鼠，大鼠也被廣泛用于與衰老相關(guān)的研究。維生素E可以延長(zhǎng)高脂肪飲食的雄性大鼠的壽命，可以降低大鼠惡性腫瘤的發(fā)病率，但對(duì)慢性腎病的發(fā)病率或嚴(yán)重程度沒(méi)有影響。二甲雙胍作為一種CR類(lèi)似藥物，已被證明可以預(yù)防腫瘤發(fā)病，延長(zhǎng)生存期。此外，還能顯著降低體重，抑制體脂率。然而，與二甲雙胍相比，CR對(duì)壽命的中位數(shù)和最大值的影響更大。

低劑量的白藜蘆醇(LR)和紅酒(RW)都能改善血管功能和氧代謝能力，還能降低大鼠衰老的標(biāo)志物(P53, P16)。然而，這些實(shí)驗(yàn)老鼠并沒(méi)有活得更長(zhǎng)。RW和LR作用的潛在分子機(jī)制涉及普遍存在的NAD +依賴(lài)性蛋白去乙酰化酶。白藜蘆醇通過(guò)Nrf2途徑保護(hù)機(jī)體免受氧化應(yīng)激，從而降低肥胖大鼠的死亡率。急性和慢性白藜蘆醇治療均可改善大鼠缺血后的腦灌注，引起誘導(dǎo)一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)下調(diào)，血管松弛劑eNOS表達(dá)上調(diào)。

雷帕霉素是一種高效、特異的mTOR抑制劑，應(yīng)用于腎細(xì)胞癌和細(xì)胞淋巴瘤的治療，且在臨床上，廣泛應(yīng)用于各種癌癥的治療。雷帕霉素的長(zhǎng)期全身性給藥可引起2型糖尿病的糖穩(wěn)態(tài)受損。此外，雷帕霉素可防止體重過(guò)度增加、脂肪堆積和肝變性，但也可能導(dǎo)致高脂飲食大鼠出現(xiàn)胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良的現(xiàn)象。這些作用的分子機(jī)制是通過(guò)胰島素相關(guān)信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。有趣的是，雷帕霉素可以防止衰老加速的OXYS大鼠自發(fā)性視網(wǎng)膜病變。因此，雷帕霉素可能具有治療和預(yù)防老年病的潛力。

NDGA補(bǔ)充劑在果蠅、小鼠和大鼠中都被證實(shí)可以延長(zhǎng)壽命，提高糖尿病大鼠的葡萄糖清除率、降低甘油三酯和增加胰島素敏感性。NDGA作用的分子機(jī)制是抑制脂肪酸合酶和脂蛋白脂肪酶來(lái)阻斷脂肪細(xì)胞脂肪酸合成。

大量研究表明，阿司匹林在不同的模型中增加壽命和健康。雖然補(bǔ)充阿司匹林對(duì)大鼠生存無(wú)直接影響，但阿司匹林可以降低大鼠血壓

動(dòng)物模型研究結(jié)論：

在多種模型上測(cè)試化合物的抗衰老能力，為進(jìn)一步研究化合物在治療老年病和延緩發(fā)病提供支持，并將它們推入臨床研究，改善人類(lèi)健康和壽命。包括秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)、黑腹桿線(xiàn)蟲(chóng)和嚙齒類(lèi)動(dòng)物在內(nèi)的生物模型對(duì)于人們研究衰老相關(guān)的基因和信號(hào)通路，以及研究用藥物或補(bǔ)充劑改變它們的可能性非常重要。

在本文中，我們總結(jié)了一些文獻(xiàn)，表明許多化合物對(duì)模型生物的健康和壽命產(chǎn)生有益的影響，其分子機(jī)制與參與衰老相關(guān)通路調(diào)控有關(guān)?，F(xiàn)在的問(wèn)題是我們?nèi)绾螌⑦@些數(shù)據(jù)推入人體研究？首先，衰老的特征是出現(xiàn)老年病。因此，潛在的抗衰老化合物，在動(dòng)物模型中對(duì)預(yù)防或治療某些老年病有積極作用，值得在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行深入研究。其次，對(duì)許多化合物可能的副作用和激效作用的強(qiáng)調(diào)是很重要的。每個(gè)生物模型的最佳濃度不同，也應(yīng)單獨(dú)評(píng)估。

大多數(shù)老年病的特征是大分子氧化損傷的積累。N-乙酰半胱氨酸(NAC)和維生素E等抗氧化劑可以防止氧化應(yīng)激，從而延長(zhǎng)壽命。分子聚集是帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病等多種老年疾病的主要特征。因此，蛋白質(zhì)聚集物的形成是衰老的重要標(biāo)志。鋰和姜黃素都能阻止蛋白質(zhì)聚集，產(chǎn)生長(zhǎng)壽表型。以秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)和黑腹桿線(xiàn)蟲(chóng)為模型的系統(tǒng)研究證明，通過(guò)化合物干預(yù)維持蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)可能有助于預(yù)防老年病，延長(zhǎng)壽命。在延長(zhǎng)模型生物的壽命的眾多方法中，最好、最可靠的方法是飲食干預(yù)，即飲食限制(DR)。動(dòng)物模型證明，TOR和胰島素信號(hào)通路對(duì)調(diào)節(jié)壽命很重要。

因此，體外模型的臨床前研究已經(jīng)評(píng)估出大量有前景的抗衰老藥物化合物。且研究了其直接或間接的分子靶點(diǎn)和作用機(jī)制。動(dòng)物模型中的篩選為開(kāi)發(fā)可能用于人類(lèi)的藥物提供了光明的前景。

人體健康與藥物

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01

二甲雙胍

二甲雙胍是T2D（二型糖尿?。┑囊痪€(xiàn)治療藥物，它廉價(jià)、安全，是首選降血糖藥物。實(shí)驗(yàn)證明二甲雙胍能有效降低心血管疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。除了對(duì)T2D（二型糖尿?。┗颊哂兄苯拥慕笛亲饔煤皖A(yù)防靶器官損傷外，二甲雙胍在糖耐量受損、肥胖、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征(PCOS)和非酒精性脂肪肝等不同患者中也顯示出許多有益的作用。

①二甲雙胍對(duì)代謝的影響

降糖藥物二甲雙胍在臨床應(yīng)用過(guò)程中可調(diào)節(jié)多種代謝過(guò)程。二甲雙胍通過(guò)AMPK信號(hào)通路降低血糖，同時(shí)也參與脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)。AMPK磷酸化，抑制乙酰輔酶A羧化酶活性，抑制脂肪酸合成。每日1500毫克的二甲雙胍的單一治療方法已被證明可降低總膽固醇、甘油三酯、LDL-C和VLDL-C水平，提高HDL-C水平。一項(xiàng)旨在評(píng)估二甲雙胍、格列齊特和節(jié)食組T2D患者脂質(zhì)過(guò)氧化影響的小型研究顯示，與單純飲食組相比，二甲雙胍組紅細(xì)胞抗氧化酶活性顯著增加，丙二醛含量降低。這些結(jié)果提示二甲雙胍藥物治療可能降低T2D患者的氧化應(yīng)激。

二甲雙胍可減少瘦素的分泌和促進(jìn)glp-1介導(dǎo)的脂解和厭食作用，有助于減輕T2D患者和非糖尿病患者的胰島素抵抗。與未接受治療的對(duì)照組相比，超重和肥胖患者(主要是胰島素抵抗患者)服用二甲雙胍6個(gè)月后，治療組的體重顯著下降。

Bj?rkhem-Bergman和他的同事進(jìn)行的系統(tǒng)回顧和薈萃分析揭示了這一現(xiàn)象：與安慰劑相比，服用二甲雙胍這種治療的成人和兒童的體重顯著下降。二甲雙胍還可以減少T2D和PCOS患者的晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)。在T2D、神經(jīng)退行性變、炎癥和腫瘤發(fā)生中，AGEs有助于細(xì)胞衰老，且與靶器官損傷相關(guān)。二甲雙胍似乎可以通過(guò)降血糖作用，減少AGEs 的形成，及下調(diào)AGEs細(xì)胞受體的表達(dá)，從而阻止下游信號(hào)的激活。

②二甲雙胍對(duì)心血管的影響

二甲雙胍是唯一的顯示出減少微血管的抗糖尿病藥物，這提示除降血糖外，二甲雙胍還有其他的作用。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)是規(guī)模最大的臨床試驗(yàn)之一，對(duì)肥胖患者進(jìn)行了亞分析，結(jié)果顯示，與常規(guī)治療的患者相比，使用二甲雙胍進(jìn)行強(qiáng)化治療的患者的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低了33%。在10年的隨訪(fǎng)中，超重患者的微血管患病風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)降低，心肌梗死和其他原因致死風(fēng)險(xiǎn)降低。這些稱(chēng)作二甲雙胍的多效性作用，而不僅僅是對(duì)血糖的單一作用。

Papanas和他的合作者的研究結(jié)果顯示：二甲雙胍對(duì)心力衰竭患者也有益處，可使患者的壽命延長(zhǎng)兩年。AMPK依賴(lài)機(jī)制可能介導(dǎo)預(yù)防心肌纖維化。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還表明，二甲雙胍可改善內(nèi)皮功能，使eNOS磷酸化，促進(jìn)NO的釋放。

然而，最近 S.J. Griffin和他的同事對(duì)13項(xiàng)試驗(yàn)研究的報(bào)告進(jìn)行了薈萃分析，二甲雙胍組和對(duì)照組分別有2079名2型糖尿病患者入組。關(guān)于二甲雙胍是否能降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)還沒(méi)有定論，文章顯示，二甲雙胍可使全因死亡率降低16%，同時(shí)使卒中風(fēng)險(xiǎn)增加48%。

作者強(qiáng)調(diào)了一個(gè)事實(shí)：這些心血管研究數(shù)據(jù)來(lái)自一項(xiàng)小范圍二甲雙胍研究，研究對(duì)象是相當(dāng)具體的幾類(lèi)患者：相對(duì)比較年輕、體重超標(biāo)或肥胖、北美和北歐人群，糖尿病控制不佳的不同民族和地域的老年人。

③二甲雙胍對(duì)炎癥的影響

慢性輕度炎癥是衰老的重要致病機(jī)制之一。靶向炎癥機(jī)制對(duì)延長(zhǎng)人類(lèi)壽命和預(yù)防老年病具有重要意義。對(duì)人細(xì)胞研究數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍劑量依賴(lài)性抑制人血管平滑肌細(xì)胞(SMCs)、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)中 IL-1β誘導(dǎo)的促炎因子IL-6和IL-8的釋放，且抑制SMCs中NF-κB因子的核轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制Akt, p38和Erk的磷酸化。

多項(xiàng)研究表明二甲雙胍對(duì)糖尿病患者具有抗炎等多效性作用。陳等人的研究表明，相比其他降血糖藥物(格列齊特、阿卡波糖或瑞格列奈)。二甲雙胍呈時(shí)間和劑量依賴(lài)性地顯著降低T2D的病人血清中IL-6, TNF-α和尿液中MCP-1的水平，減少全身循環(huán)和尿液中的炎癥反應(yīng)，從而有助于對(duì)T2D病人的治療作用。在一項(xiàng)涉及3575名T2D患者的研究中，Cameron等人研究結(jié)果表明，與磺酰脲類(lèi)藥物相比，二甲雙胍降低了中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比例，這是一種炎癥標(biāo)志物和預(yù)測(cè)全因死亡和心臟事件的指標(biāo)。

④二甲雙胍對(duì)癌癥發(fā)病的影響

眾所周知T2D患者罹患某些類(lèi)型癌癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。大量研究和薈萃分析表明，T2D與肝癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌和膀胱癌的罹患風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這種聯(lián)系可能與高血糖、胰島素抵抗和高胰島素血癥有關(guān)，但T2D患者中肥胖等混雜因素也可能對(duì)這類(lèi)患者的癌癥發(fā)病率產(chǎn)生潛在的影響。

對(duì)二甲雙胍等糖尿病治療藥物的研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組患者所有癌癥類(lèi)型的發(fā)病率降低了30%。最近一篇系統(tǒng)性綜述，評(píng)估了12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(21,595例患者)和41項(xiàng)觀察性研究(1,029,389例患者)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)和癌癥死亡率發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與癌癥死亡率的降低有關(guān)，分別降低35%和31%。此外，張等人證明二甲雙胍對(duì)肝癌有預(yù)防作用，可使T2D患者罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)降低62%。

李等人分析了9項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究和2項(xiàng)RCTs ，用以分析二甲雙胍對(duì)胰腺癌患者生存期的潛在影響。結(jié)果顯示，接受二甲雙胍治療的患者與對(duì)照組相比，生存率顯著提高。然而，二甲雙胍對(duì)晚期患者的影響不明顯。另有研究顯示，在接受二甲雙胍治療的糖尿病患者中，子宮內(nèi)膜癌(EC)的發(fā)生率降低，并且改善了EC患者的總體生存期。Meireles等人對(duì)二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜增生和EC患者潛在療效的研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析。結(jié)果顯示二甲雙胍與非典型子宮內(nèi)膜增生向正常子宮內(nèi)膜的逆轉(zhuǎn)有關(guān)，細(xì)胞增殖標(biāo)志物的表達(dá)也明顯下降。與非二甲雙胍治療和非糖尿病患者相比，二甲雙胍治療的EC患者總體生存率增高。作者認(rèn)為，考慮到逆轉(zhuǎn)非典型增生、細(xì)胞增殖標(biāo)志物減少和整體生存改善的證據(jù)，在標(biāo)準(zhǔn)治療中加入二甲雙胍可能對(duì)EC患者有益。

候等人最近對(duì)共7178名參與者的7項(xiàng)研究進(jìn)行了分析，評(píng)估了二甲雙胍治療對(duì)T2D患者結(jié)腸直腸癌(CRA)發(fā)病的影響。二甲雙胍治療與不使用二甲雙胍治療T2D患者相比發(fā)病率降低了27%，顯著降低了T2D患者罹患CRA風(fēng)險(xiǎn)。另有分析顯示，結(jié)直腸癌患者的總體生存期有所改善，但在癌癥生存期方面沒(méi)有改善。

Col等人綜述了二甲雙胍對(duì)絕經(jīng)后糖尿病婦女乳腺癌發(fā)病的抑制作用。一項(xiàng)包括5464名糖尿病患者(2760名接受二甲雙胍的患者和2704名沒(méi)有接受二甲雙胍的患者)的11項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，二甲雙胍治療可使糖尿病患者死于BC（乳腺癌）的風(fēng)險(xiǎn)降低47%。調(diào)整患者激素受體表達(dá)后，二甲雙胍組的總生存率提高了65%。最近，二甲雙胍通過(guò)干預(yù)間接胰島素依賴(lài)效應(yīng)，作為非糖尿病BC患者額外癌癥治療選擇，無(wú)論腫瘤亞型。本研究均招募了新診斷的、未接受治療的早期BC患者。在診斷性活檢后約2周內(nèi)，直至手術(shù)開(kāi)始，患者每日三次服用500毫克二甲雙胍，分別在二甲雙胍給藥前和術(shù)后收集腫瘤活檢。腫瘤的免疫組化分析顯示，使用二甲雙胍后，PKB/Akt和ERK1/2磷酸化減少，腫瘤中胰島素受體表達(dá)減少，PI3K和Ras-MAPK信號(hào)通路抑制。研究人員認(rèn)為，通過(guò)空腹胰島素水平和腫瘤細(xì)胞的胰島素受體表達(dá)將患者分類(lèi)，進(jìn)一步接受二甲雙胍治療。

Tseng C-H的回顧性研究指出，二甲雙胍累計(jì)治療時(shí)間超過(guò)兩年，可顯著降低胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

然而，由于分析方法不同、研究的異質(zhì)性、某些研究缺乏癌癥數(shù)據(jù)以及隨訪(fǎng)時(shí)間短等原因，不同薈萃分析得到的二甲雙胍對(duì)癌癥發(fā)病率和死亡率影響的數(shù)據(jù)常常相互沖突。另一個(gè)原因是研究結(jié)果的潛在因果解釋和研究的觀察性。即使流行病學(xué)證實(shí)二甲雙胍的抗癌作用，但其確切機(jī)制基本上仍然是未知的。研究人員認(rèn)為，對(duì)癌細(xì)胞的影響可能與抑制AMPK和mTOR介導(dǎo)的機(jī)制有關(guān)，也可能與抑制HER2和NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。關(guān)于是否應(yīng)該將二甲雙胍治療作為一種提高生存率的策略引入到癌癥治療中，目前仍在進(jìn)行討論和研究中，但非糖尿病癌癥患者是否一定會(huì)從這種治療中獲益的爭(zhēng)論仍然存在。

⑤二甲雙胍預(yù)防老年人的衰弱

衰弱是一種復(fù)雜的老年綜合征，與老年人死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，可能被二甲雙胍預(yù)防或影響。有研究顯示接受二甲雙胍治療的患者與未接受的患者比較，老年T2D患者的衰弱風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥降低，也表現(xiàn)出更好的肌肉力量和身體平衡特征。在此之前，Musi等人的研究也描述了二甲雙胍治療的糖尿病患者的肌肉組織中AMPK磷酸化水平增加和葡萄糖攝取能力增強(qiáng)，虛弱指數(shù)降低。Gore等人的研究表明，二甲雙胍促進(jìn)重癥燒傷患者的肌肉蛋白合成代謝。與安慰劑組相比，使用二甲雙胍組的患者肌肉蛋白的部分合成率增加，腿部苯丙氨酸凈沉積率增加。Wang等人的研究表明，二甲雙胍可通過(guò)降低老年T2DM患者的發(fā)病率來(lái)降低死亡率。與磺脲類(lèi)藥物相比，二甲雙胍治療與衰弱發(fā)生率降低顯著相關(guān)。有研究證實(shí)二甲雙胍與預(yù)防骨質(zhì)疏松成功有關(guān)。但S.K. Hegasy進(jìn)行的12周的研究未能顯示二甲雙胍治療改善絕經(jīng)糖尿病婦女骨代謝。也許，與更多受試者和隨訪(fǎng)時(shí)間更長(zhǎng)的研究相比，短期研究更需要明確二甲雙胍對(duì)老年易感人群成骨和骨組織丟失的影響。

⑥二甲雙胍對(duì)認(rèn)知功能的影響

目前，關(guān)于二甲雙胍對(duì)老年人認(rèn)知能力下降的影響存在相互矛盾的證據(jù)。有些研究表明二甲雙胍對(duì)糖尿病患者認(rèn)知功能下降有預(yù)防作用。相反地，另一些研究則聲稱(chēng)使用二甲雙胍誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病、帕金森病和阿爾茨海默病。T2D患者的多癥狀需要藥物復(fù)方治療，無(wú)法單獨(dú)評(píng)估二甲雙胍的排他性作用。認(rèn)知能力下降不一定是由藥物干預(yù)引起的，它也可能是由其他情況引起的。Hervas等人的研究表明，二甲雙胍與亨廷頓舞蹈癥患者更好的認(rèn)知功能相關(guān)。

縱向老齡化研究顯示，二甲雙胍與T2D患者的認(rèn)知功能損害之間存在顯著的負(fù)相關(guān)，且與年齡、受教育程度、糖尿病程度、空腹血糖、血管和非血管危險(xiǎn)因素有關(guān)。且在縱向分析中，在超過(guò)6年服用二甲雙胍，其認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)最低。本研究的作者得出結(jié)論：二甲雙胍對(duì)T2D患者的長(zhǎng)期治療可能降低癡呆和認(rèn)知障礙的患病風(fēng)險(xiǎn)。

在臺(tái)灣居民健康保險(xiǎn)研究資料庫(kù)的一項(xiàng)研究中，采用傾向匹配，將4651名患者歸于服用二甲雙胍組，相等人數(shù)的患者歸于對(duì)照組。在12年的隨訪(fǎng)中，觀察時(shí)間和劑量對(duì)帕金森病和癡呆的影響，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組患者罹患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)更高，同時(shí)患全因性癡呆、阿爾茨海默病和血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)也更高。

顯然，我們有必要重點(diǎn)針對(duì)研究二甲雙胍組患者的認(rèn)知功能，進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)模前瞻性對(duì)照試驗(yàn)。最近，已經(jīng)設(shè)計(jì)開(kāi)展一項(xiàng)大規(guī)模的研究，來(lái)評(píng)估二甲雙胍的抗衰老作用。二甲雙胍長(zhǎng)壽研究(MILES)旨在確定1700 mg/日二甲雙胍治療是否有恢復(fù)糖耐量受損老年人基因表達(dá)的潛力。二甲雙胍抗衰老作用的隨機(jī)對(duì)照臨床研究終點(diǎn)是出現(xiàn)老年病(冠心病、中風(fēng)、充血性心力衰竭、外周動(dòng)脈疾病、癌癥、T2D、認(rèn)知障礙、死亡)。

02

雷帕霉素和Rapalogs

雷帕霉素(西羅莫司)是一種mTOR抑制劑，廣泛用于移植器官和癌癥治療的免疫抑制。臨床試驗(yàn)中觀察到雷帕霉素常見(jiàn)不良反應(yīng)包括高甘油三酯血癥、高血壓、高膽固醇血癥、肌酐升高、尿路感染、貧血和血小板減少。目前，幾種藥代動(dòng)力學(xué)特性?xún)?yōu)于雷帕霉素、免疫抑制作用減弱的Rapalogs正在作為免疫抑制劑或治療晚期實(shí)體腫瘤的選擇。

大量的動(dòng)物研究表明，雷帕霉素可能是一種增加人類(lèi)壽命和健康的藥物。雷帕霉素依據(jù)其作為免疫抑制劑或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑被應(yīng)用于臨床，后續(xù)研究的重點(diǎn)在其預(yù)防某些衰老相關(guān)的疾病和狀況方面的應(yīng)用。

①雷帕霉素是否引起糖尿病

臨床試驗(yàn)的研究表明，器官移植患者持續(xù)使用mTOR抑制劑會(huì)增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。來(lái)自美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，評(píng)估了20124名非糖尿病的成人在腎臟移植服用西羅莫司后罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，得出結(jié)論，與其他免疫抑制方案的受試者相比，使用西羅莫司的患者罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高。這種風(fēng)險(xiǎn)不依賴(lài)于免疫抑制劑的組合，其中最初發(fā)病的病人使用的藥物是mTOR抑制劑。然而，雷帕霉素在糖尿病發(fā)病中的單獨(dú)作用很難被評(píng)估。相反，在對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析中，腎移植后患者服用Rapalogs罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低了。器官移植患者有較高罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也是可以解釋的，因?yàn)樗幬锟赡軙?huì)對(duì)特定人群的糖代謝異常的病理生理學(xué)和初始風(fēng)險(xiǎn)因素有潛在影響。長(zhǎng)期使用雷帕霉素是否會(huì)導(dǎo)致健康人高血糖和糖尿病尚不清楚，因此有必要進(jìn)行更多研究。

②雷帕霉素是否引起高血脂

Rapalogs的一個(gè)眾所周知的副作用是有40-75%的概率引起血脂異常。雷帕霉素可以改變常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)患者的血脂水平，增加血清總膽固醇、甘油三酯和LDL-C，但不影響HDL-C。

盡管西羅莫司有一定的促動(dòng)脈粥樣硬化作用，但局部應(yīng)用西羅莫司一般被應(yīng)用于干預(yù)冠狀動(dòng)脈疾病患者的血運(yùn)重建。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與紫杉醇洗脫支架相比，西羅莫司洗脫支架 (SES) 顯示了降低靶病變血運(yùn)重建(TLR)和靶血管血運(yùn)重建，如再狹窄、心臟不良事件(MACE)、心肌梗死等的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)、短期風(fēng)險(xiǎn)和整體風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)包括2877名接受西羅莫司涂層支架植入術(shù)的患者的研究證實(shí)，TLR和MACE降低發(fā)病率降低。

雷帕霉素和mTOR抑制劑影響血脂的機(jī)制尚不清楚：Martine等人假設(shè)這些結(jié)果來(lái)自抑制細(xì)胞增殖、自噬調(diào)節(jié)、細(xì)胞存活和膽固醇外排的作用?？傮w而言目前沒(méi)有證據(jù)表明全身應(yīng)用mTOR抑制劑對(duì)血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防有益。相反地，全身使用mTOR抑制劑與血脂異常和高血糖相關(guān)，可能是斑塊形成和失穩(wěn)的危險(xiǎn)因素。眾多學(xué)者認(rèn)為，聯(lián)合使用mTOR抑制劑和抑制其副作用的藥物，如他汀類(lèi)和二甲雙胍，可能是雷帕霉素抗衰老的合適方案。

③雷帕霉素抗癌

在幾項(xiàng)研究和薈萃分析中，mTOR抑制劑在器官移植受者中顯示出一定的積極作用。根據(jù)21個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的6867名患者的數(shù)據(jù)顯示，服用西羅莫司與腎移植或胰腎聯(lián)合移植后惡性腫瘤發(fā)病率降低40%有關(guān)。與非西羅莫司免疫抑制相比，非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)發(fā)病率降低了56%。這些作者的結(jié)論是，在免疫抑制方案后改用西羅莫司治療的患者中，預(yù)防癌癥的作用更加明顯；這種干預(yù)降低了罹患NMSC和其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。然而，與對(duì)照組相比，無(wú)論是從開(kāi)始給藥還是從其他免疫抑制劑切換后給藥，都與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

一項(xiàng)涉及腎移植的78,146名患者的研究，接受mTOR抑制劑或非mTOR抑制劑的免疫抑制劑治療的結(jié)果均表明腎移植受者重新接受mTOR抑制劑降低了NMSC的發(fā)生率，但未發(fā)現(xiàn)對(duì)其他癌癥有影響。包括Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K /AKT (PKB)在內(nèi)的通路與mTOR的許多致癌通路相關(guān)。大約70%的人類(lèi)腫瘤存在致癌基因(即PI3K、AKT或Ras)和/或抑癌基因(即PTEN、LKB1或TSC1/2)的功能缺失突變，導(dǎo)致mTORC1過(guò)活化。mTOR抑制似乎是一種很有前途的腫瘤治療方法，因?yàn)檫@個(gè)分子靶點(diǎn)涉及細(xì)胞增殖、代謝、血管生成、生存，并參與癌癥的發(fā)展和免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)。mTOR抑制劑(依維莫司、serolimus或替西羅莫司)也被證明可以改善激素治療和轉(zhuǎn)移性腔內(nèi)乳腺癌患者的預(yù)后。這些結(jié)果提示mTOR抑制可能影響腫瘤細(xì)胞的激素敏感性。

最近的一項(xiàng)Cochrane綜述和薈萃分析顯示，雷帕霉素和Rapalogs對(duì)結(jié)節(jié)性硬化癥(一種罕見(jiàn)的多系統(tǒng)疾病，可導(dǎo)致良性腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病)產(chǎn)生有益作用。共263名參與者參與的3項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究的結(jié)果表明，服用依維莫司可使室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤和腎血管平滑肌脂肪瘤的大小縮小50%。Sasongko等人的研究結(jié)果表明，與未接受治療的患者相比，Rapalogs治療的患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，Rapalogs的益處大于風(fēng)險(xiǎn)。

④雷帕霉素與感染

長(zhǎng)期使用Rapalogs的主要副作用包括感染和敗血癥等在內(nèi)的免疫系統(tǒng)的抑制和潛在的高度易感染。對(duì)RCT進(jìn)行薈萃分析，評(píng)估西羅莫司對(duì)ADPKD的治療效果，發(fā)現(xiàn)其感染率略有增加(一般為無(wú)結(jié)石性口炎和咽炎)，但其使用與誘導(dǎo)嚴(yán)重感染無(wú)關(guān)。最近的分析顯示，使用mTOR抑制劑治療不會(huì)增加淋巴血管平滑肌瘤(一種慢性破壞性囊性肺疾病)患者的呼吸道感染的發(fā)病率；相反，與安慰劑相比，西羅莫司和依維莫司有降低呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。作者強(qiáng)調(diào)，需要更多的研究來(lái)確定mTOR抑制劑潛在的保護(hù)作用機(jī)制，這可能涉及呼吸道、免疫系統(tǒng)和微生物群落中的許多機(jī)制。

還需要強(qiáng)調(diào)的是，雷帕霉素僅用于特定類(lèi)別的器官移植受者的免疫抑制。美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)發(fā)布了公告，警告肝移植患者使用西羅莫司，因?yàn)樵诟我浦埠蠡颊咧兄匦率褂梦髁_莫司與肝動(dòng)脈血栓發(fā)生率高、患者和移植物存活率降低有關(guān)。而Massoud和Wiesner報(bào)道了雷帕霉素在肝移植受者中的一個(gè)有爭(zhēng)議的作用，報(bào)道表明雷帕霉素在肝移植肝細(xì)胞癌(HCC)患者中有潛在益處(西羅莫司似乎增加了HCC肝移植受者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率)。他們強(qiáng)調(diào)有必要進(jìn)一步評(píng)估西羅莫司的抗腫瘤和抗病毒作用，這可能對(duì)某些肝移植受者有利。

此前，西羅莫司在一小群肝移植候選患者中證實(shí)可以抑制丙肝復(fù)發(fā)。Yanik等人后來(lái)的一項(xiàng)研究表明，在接受西羅莫司治療的患者中，HCC的復(fù)發(fā)率和癌癥特異性死亡率較低，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。包括全因死亡率，HCC復(fù)發(fā)和癌癥特異性死亡率等在內(nèi)的多種結(jié)果顯示，年齡大于55歲的患者預(yù)后更好，而年齡更小的患者預(yù)后更差。

⑤雷帕霉素抗衰老的討論

評(píng)估雷帕霉素對(duì)人類(lèi)衰老、生物標(biāo)志物和與年齡相關(guān)疾病的影響似乎是一項(xiàng)非常具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。該藥物用于非常特殊的器官移植受者，他們可能罹患多種疾病、許多生理參數(shù)的初始功能下降，同時(shí)對(duì)服用幾種藥物來(lái)控制對(duì)移植物的免疫反應(yīng)和提供適當(dāng)?shù)哪I臟保護(hù)有強(qiáng)烈的需求。雷帕霉素的直接免疫抑制作用、對(duì)移植物排斥反應(yīng)的預(yù)防作用和保護(hù)腎功能的作用，能減少腎臟依賴(lài)機(jī)制的影響，也可以解釋這些患者較好的預(yù)后。有必要強(qiáng)調(diào)，關(guān)于Rapalogs的多效性作用的大部分?jǐn)?shù)據(jù)是來(lái)自小型、回顧性、病例對(duì)照研究。一項(xiàng)建立在70-95歲的健康志愿者中服用雷帕霉素可行性的初步隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，在短期內(nèi)使用1毫克的雷帕霉素是安全的。而文獻(xiàn)中所報(bào)道的關(guān)于認(rèn)知、身體表現(xiàn)和免疫變化的研究結(jié)果只在少數(shù)研究中得到驗(yàn)證，且并非始終如一，因而并不能得出堅(jiān)定的結(jié)論，有必要進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)和更長(zhǎng)時(shí)間的治療。

另一個(gè)重大問(wèn)題是育齡婦女服用雷帕霉素后其潛在的胚胎和胎兒毒性。目前，還沒(méi)有對(duì)孕婦進(jìn)行過(guò)適當(dāng)?shù)膶?duì)照研究，因此FDA將該制劑標(biāo)記為妊娠C類(lèi)，建議在雷帕霉素治療期間避免懷孕和護(hù)理?？紤]到潛在風(fēng)險(xiǎn)和有益結(jié)果之間的平衡，在健康人群中使用雷帕霉素來(lái)控制衰老機(jī)制仍是一個(gè)值得廣泛討論的方案。然而，靶向給藥使雷帕霉素進(jìn)入特定類(lèi)型的細(xì)胞或組織中，這可能成功解決毒性問(wèn)題。這些技術(shù)已經(jīng)在臨床前研究中得到開(kāi)發(fā)和實(shí)驗(yàn)。

03

阿司匹林

阿司匹林(乙酰水楊酸，ASA)是世界上最常用的處方藥之一。該藥物最初作為鎮(zhèn)痛解熱藥，在藥物研發(fā)的過(guò)程中記下了重重的一筆，目前主要用于初級(jí)和二級(jí)心血管預(yù)防。然而，它對(duì)于年齡有關(guān)的疾病的補(bǔ)充作用仍需要研究探索。阿司匹林曾可能是最適當(dāng)?shù)目顾ダ纤幬镏?，這主要是由于阿司匹林成本低、治療上操作簡(jiǎn)易，以及在心血管疾病(CVD)和腫瘤治療中已經(jīng)進(jìn)行了多方面的充分研究。

①阿司匹林和CVD

低劑量阿司匹林是一種抗血小板療法，在心血管疾病的二級(jí)預(yù)防中具有一定的臨床療效。阿司匹林的抗血小板療法的作用機(jī)制是COX-1乙?；笠种屏搜ㄋ谹2的產(chǎn)生。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，阿司匹林介導(dǎo)的乙?；陬A(yù)防血栓形成中可能通過(guò)非COX依賴(lài)性的作用，以及抗炎和抗腫瘤效應(yīng)發(fā)揮作用。

目前，ASA被推薦給ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者和非STEMI患者。有研究結(jié)果證實(shí)，阿司匹林可以有效降低心CVD患者死亡率，減少新的CVD事件的發(fā)生。在非STEMI患者中，ASA被推薦給所有無(wú)禁忌癥的患者，無(wú)論選擇有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)治療方案，使用的初始劑量為150-300 mg，然后長(zhǎng)期每日維持劑量75-100 mg。所有STEMI患者均建議無(wú)限期服用阿司匹林。

然而，低劑量阿司匹林在初級(jí)預(yù)防中的作用仍不清楚。最近對(duì)9項(xiàng)試驗(yàn)的meta分析顯示，與安慰劑或不服用阿司匹林相比，長(zhǎng)期服用阿司匹林可降低心肌梗死、缺血性中風(fēng)和全因死亡率。然而，這種干預(yù)增加了出血性并發(fā)癥：出血性中風(fēng)、大出血和消化道出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Raju等人的結(jié)論是，這種預(yù)防策略需要評(píng)估長(zhǎng)期ASA處方的潛在益處和危害之間的關(guān)系；在權(quán)衡利弊中，全因死亡率下降是有益的一方面。雖然治療方案對(duì)心血管是有益的，但出血的高風(fēng)險(xiǎn)性仍然是不同患者群體的主要關(guān)注點(diǎn)，尤其是腦出血。關(guān)于低劑量ASA初級(jí)預(yù)防的臨床決策仍然很復(fù)雜，需要評(píng)估每個(gè)個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)-收益比。此外，藥物劑量的正確選擇、涂層/非涂層形式，伴隨的條件和共服藥物以及患者血小板更新加快時(shí)藥物方案改為一天兩次的情況都需要考慮和進(jìn)一步研究。

②阿司匹林的抗癌作用

大量的證據(jù)表明，長(zhǎng)期服用ASA在癌癥預(yù)防和癌癥存活率中能發(fā)揮一定作用。23個(gè)低劑量阿司匹林和非血管性死亡的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析結(jié)果表明癌癥患者的死亡顯著減少降低，這是服用阿司匹林4年后觀察到預(yù)防效果。Meta分析結(jié)果表明，阿司匹林可作為乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和胃癌的預(yù)防治療藥物。阿司匹林的保護(hù)作用在某些類(lèi)型的癌癥中作用不明顯，然而這可能有不同的原因。Hochmuth等進(jìn)行的meta分析表明ASA對(duì)非小細(xì)胞肺癌具有保護(hù)作用，但患者的異質(zhì)性強(qiáng)。研究人員認(rèn)為，阿司匹林可能預(yù)防肺癌，但可能只是在某種患者群體，而對(duì)其他患者作用較差。

長(zhǎng)期服用阿司匹林對(duì)已確診的癌癥患者有一定的作用，可以提高整體生存率，降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，在某些情況下還可以影響癌癥相關(guān)的生存率，并降低轉(zhuǎn)移率。對(duì)不同類(lèi)型癌癥患者服用阿司匹林的試驗(yàn)進(jìn)行meta分析，由于研究方法的差異和異質(zhì)性，結(jié)果往往相互矛盾。另一項(xiàng)meta分析顯示，服用阿司匹林和非甾體抗炎藥(NSAID)患者的乳腺癌特異性死亡率、全因死亡率和轉(zhuǎn)移率均有所下降。只有在診斷后開(kāi)始治療才能觀察到對(duì)乳腺癌生存的有益影響，而在診斷前治療則觀察不到這種益處。

根據(jù)Li等人的meta分析，阿司匹林?jǐn)z入量與前列腺癌特異性死亡率呈負(fù)相關(guān)。P.C. Elwood等人的系統(tǒng)綜述和meta分析得出結(jié)論，小劑量阿司匹林是在癌癥治療中是有效的輔助方案。它可以通過(guò)表達(dá)PIK3CA來(lái)降低結(jié)腸癌的死亡率，特別是在腫瘤中表達(dá)PIK3CA，對(duì)乳腺癌和前列腺癌患者也可能有一定作用。作者強(qiáng)調(diào)，分析研究之間存在很大的異質(zhì)性，缺乏針對(duì)較少見(jiàn)癌癥類(lèi)型的方案的充分設(shè)計(jì)和對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)。除此之外，血管事件的減少和轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)的抑制也是有力的證據(jù)，允許臨床醫(yī)生討論并將阿司匹林作為額外的抗癌治療方案納入患者的治療中。

在結(jié)直腸癌(CRC)中觀察到ASA最顯著的化學(xué)預(yù)防和疾病修飾作用。目前的證據(jù)促使美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組推薦低劑量阿司匹林用于50-59歲成人CVD（10年CVD風(fēng)險(xiǎn)≥10%）和CRC的初級(jí)預(yù)防，且出血風(fēng)險(xiǎn)不增加。

Ye等的meta分析顯示，持續(xù)5年以上的低劑量(每日75-325毫克)、定期(每周2 - 7次)阿司匹林治療可有效降低CRC風(fēng)險(xiǎn)。來(lái)自CVD初級(jí)和二級(jí)預(yù)防的研究表明，ASA可降低CRC的發(fā)病率和CRC開(kāi)始治療后的10年死亡率。服用阿司匹林對(duì)CRC患者的生存有好處。Meta分析結(jié)果顯示，CRC患者在癌癥診斷后使用阿司匹林時(shí)總體生存率有改善。Meta分析表明，COX-2和PIK3CA表達(dá)陽(yáng)性的CRC患者中，診斷后使用阿司匹林可能是有益的，可將PIK3CA突變腫瘤的總死亡率降低29%。

Emillson和他的同事研究了攝入ASA是否可能是一種有效的篩查CRC的替代方法。網(wǎng)絡(luò)meta分析比較了小劑量阿司匹林與可屈性乙狀結(jié)腸鏡檢查或愈創(chuàng)木酚糞便潛血試驗(yàn)降低結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率有效性的差別。在結(jié)直腸癌的預(yù)防中，低劑量阿司匹林與篩選工具一樣有效，并且在近側(cè)結(jié)腸惡性腫瘤的定位中效果更明顯。為了明確ASA在結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防中可能的作用，有必要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

ASA可用于如林奇綜合征等遺傳性癌癥易感人群的CRC預(yù)防。隨機(jī)試驗(yàn)CAPP2(癌癥預(yù)防計(jì)劃)有861名林奇綜合癥患者參與?；颊叻?00毫克阿司匹林或安慰劑長(zhǎng)達(dá)4年，服用阿司匹林患者的癌癥發(fā)病率降低約60%。1858名結(jié)腸癌家庭登記參與者的研究結(jié)果表明阿司匹林可以有效的降低MMR基因突變攜帶者的CRC風(fēng)險(xiǎn)。CRC患者確診并經(jīng)歷一次干預(yù)后最有可能發(fā)揮作用的二級(jí)化學(xué)預(yù)防方案是服用阿司匹林。以患有過(guò)結(jié)直腸癌的患者為研究對(duì)象，評(píng)價(jià)10個(gè)不同候選化學(xué)預(yù)防制劑的15個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明非阿司匹林類(lèi)的NSAIDs藥物是晚期異時(shí)瘤患者最有效的預(yù)防制劑，低劑量的阿司匹林的有效性次之，但阿司匹林的安全性數(shù)據(jù)是最好的。研究結(jié)果表明低劑量阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)/效應(yīng)比是較好的，這可能使得它成為患有過(guò)結(jié)直腸癌患者二級(jí)結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防藥物。

ASA的抗腫瘤作用包括COX-1和COX-2的抑制機(jī)制，但越來(lái)越多的證據(jù)支持非COX機(jī)制的假說(shuō)。COX-2的抑制作用對(duì)于預(yù)防結(jié)直腸癌作用是很重要的。抑制癌癥發(fā)生的可能機(jī)制和信號(hào)通路包括抑制IκB激酶β、抑制NF-κB活化，抑制細(xì)胞外-信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)和Wnt /β-catenin通路。阿司匹林可以激活A(yù)MPK通路，并進(jìn)一步抑制mTORC1的活性。

評(píng)估阿司匹林作為化學(xué)預(yù)防和/或輔助癌癥治療的可行性研究十分需要進(jìn)行開(kāi)展。許多研究報(bào)道了患者診斷癌癥并服用阿司匹林后的有效性，但藥物的劑量和治療持續(xù)時(shí)間可能對(duì)每個(gè)患者的影響和作用都不同。在具有高腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的特定患者群體(如遺傳性癌癥)中預(yù)防癌癥是未來(lái)研究中越來(lái)越有吸引力的一個(gè)方向。

③阿司匹林的抗炎作用

阿司匹林通過(guò)COX介導(dǎo)的直接抑制機(jī)制、NF-kB通路的間接調(diào)節(jié)機(jī)制，以及抑制IL-7的釋放來(lái)發(fā)揮抗炎作用。阿司匹林預(yù)防敗血癥（威脅生命，往往影響老年人）的作用的報(bào)道雖然有限但在不斷增加。采用傾向匹配的個(gè)體患者數(shù)據(jù)meta分析顯示，患者敗血癥發(fā)作前服用阿司匹林可降低7-12%的死亡率風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林抑制敗血癥(ANTISEPSIS)試驗(yàn)是阿司匹林降低老年人事件(ASPREE)的子研究，于2018年完成。研究的目的是回答低劑量阿司匹林是否能降低老年患者敗血癥相關(guān)的死亡率和相關(guān)住院率的問(wèn)題。

④阿司匹林與認(rèn)知功能

抗血小板作用具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，減少小的神經(jīng)血管損傷而引起的損害。然而，服用阿司匹林緩解認(rèn)知能力下降的數(shù)據(jù)并不樂(lè)觀。在女性健康主動(dòng)性記憶磁共振成像研究中，評(píng)價(jià)了阿司匹林對(duì)腦白質(zhì)病變(WML)的特定影響，服用者與非服用者的WML體積無(wú)顯著差異。對(duì)阿爾茨海默病患者進(jìn)行的研究表明，阿司匹林不能產(chǎn)生有效的治療作用，并且由于腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，使患者認(rèn)知損失的風(fēng)險(xiǎn)增加。Veronese等對(duì)36,196名患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了meta分析，研究結(jié)果沒(méi)有證實(shí)阿司匹林對(duì)老年人認(rèn)知的下降有保護(hù)作用。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和觀察性研究的匯總數(shù)據(jù)表明，服用低劑量阿司匹林不能明顯改善患者的整體認(rèn)知能力、延緩癡呆的開(kāi)始或者降低認(rèn)知損害。正在開(kāi)展的ASPREE試驗(yàn)(阿司匹林降低老年人事件)，目的是評(píng)估阿司匹林在維持健康老年人無(wú)殘疾和無(wú)癡呆生活中的作用，研究結(jié)果預(yù)計(jì)將于2018年底完成。在本研究中使用復(fù)雜的神經(jīng)可視化技術(shù)有助于更好地了解阿司匹林預(yù)防微血管性癡呆。研究目的還在于評(píng)估這一特定人群的潛在益處是否大于風(fēng)險(xiǎn)。

04

他汀類(lèi)藥物

他汀類(lèi)藥物是一類(lèi)藥理異質(zhì)群體，它通過(guò)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的抑制作用發(fā)揮降脂作用。他汀類(lèi)藥物可以降低膽固醇、降低心血管事件和死亡率，是治療血脂異常最常用的處方藥。他汀類(lèi)藥物的主要作用機(jī)制是抑制肝臟膽固醇的合成，同時(shí)他汀類(lèi)藥物還可以通過(guò)其他機(jī)制發(fā)揮多種作用，而不僅僅依賴(lài)于LDL-C的降低機(jī)制。他汀類(lèi)藥物可抑制某些物質(zhì)的合成，如法尼斯基焦磷酸、香葉基焦磷酸、異戊基腺苷、吲哚酚和.泛素、亞鐵血紅素A和核紋層的聚異戊二烯側(cè)鏈，均屬于類(lèi)異戊二烯中間體，它們?cè)诩せ罴?xì)胞內(nèi)許多信號(hào)蛋白的通路中起關(guān)鍵作用。循環(huán)中的異戊二烯中間體的減少可影響Ras和Ras樣蛋白(Rho、Rab、Rac、Ral和Rap)的活性。因此，他汀類(lèi)藥物具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗增殖、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和防止血小板聚集的作用；這些作用均與膽固醇無(wú)關(guān)，而是通過(guò)依賴(lài)異戊二烯的信號(hào)通路發(fā)揮作用。他汀類(lèi)藥物的這些作用以及長(zhǎng)期使用的安全性和成本效益，促進(jìn)了他汀類(lèi)藥物在治療和預(yù)防多種年齡相關(guān)疾病中的潛在再利用。

①他汀類(lèi)藥物對(duì)心血管的影響

多個(gè)高質(zhì)量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明他汀類(lèi)藥物有效降低總膽固醇、LDL-C，以及急性冠狀動(dòng)脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)、靜脈血栓栓塞疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

92個(gè)空白對(duì)照和活性對(duì)比研究的meta分析表明，他汀類(lèi)藥物作為初級(jí)和二級(jí)心血管預(yù)防的一類(lèi)，可顯著降低主要冠狀動(dòng)脈事件和全因死亡率。在阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀中，阿托伐他汀和辛伐他汀的應(yīng)用產(chǎn)生了很好的效應(yīng)。

大多數(shù)初級(jí)預(yù)防的數(shù)據(jù)來(lái)自40-75歲的患者，因此老年患者心血管初級(jí)預(yù)防的指導(dǎo)原則有偏差 。然而，這些藥物對(duì)老年患者可能產(chǎn)生的副作用引起了人們的極大關(guān)注，許多衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士也談到了這一問(wèn)題，并強(qiáng)調(diào)這些藥物的潛在益處往往大于副作用帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

②2型糖尿病患者心血管疾病的預(yù)防作用

阿托伐他汀可降低急性心肌梗死患者中甘油醛衍生的晚期糖基化終產(chǎn)物的含量，這表明阿托伐他汀可以通過(guò)降低AGE-RAGE信號(hào)和氧化應(yīng)激來(lái)發(fā)揮心血管保護(hù)作用。老年高脂血癥患者應(yīng)用辛伐他汀治療3、6個(gè)月后血清AGEs顯著降低。另一項(xiàng)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的研究證實(shí)，他汀類(lèi)藥物可降低血漿AGEs水平，穩(wěn)定斑塊并抑制進(jìn)展。Fukushima等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明匹伐他汀能顯著降低血清AGSs水平，而阿托伐他汀沒(méi)有這種作用量。

③抗炎作用

他汀類(lèi)藥物通過(guò)減少炎癥標(biāo)記物而顯示出有效的的臨床作用，這使得他汀類(lèi)藥物成為非常有吸引力的治療慢性炎癥性疾病的藥物。他汀類(lèi)藥物抗炎機(jī)制可能與抑制Ras的異戊烯化有關(guān)，并導(dǎo)致包括hs-CRP在內(nèi)的C反應(yīng)蛋白（CRP）的有效減少。有研究證實(shí)hs-CRP是一種非傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素和臨床結(jié)果的預(yù)測(cè)因子?；颊哐苤亟ê笫褂盟☆?lèi)藥物的meta分析顯示，接受他汀類(lèi)藥物治療的患者的整體炎癥指標(biāo)有明顯的改善，并可降低術(shù)后房顫的風(fēng)險(xiǎn)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析研究了風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用他汀類(lèi)藥物的情況，結(jié)果顯示阿托伐他汀對(duì)RA的治療有額外的效應(yīng)。阿托伐他汀可導(dǎo)致炎癥標(biāo)志物C-反應(yīng)蛋白的水平、紅細(xì)胞沉降率以及DAS28評(píng)分的下降。這項(xiàng)meta分析顯示阿托伐他汀比辛伐他汀具有更好的抗炎作用。因此，引起衰老的慢性低級(jí)別炎癥采用這類(lèi)藥物可能有作用。

④潛在的抗炎特性

他汀類(lèi)藥物作為降低感染性疾病風(fēng)險(xiǎn)的藥物的潛在效應(yīng)，存在相互矛盾的報(bào)道。其中一些是真菌來(lái)源的物質(zhì)，被廣泛認(rèn)為具有抗菌作用，也被認(rèn)為是對(duì)抗微生物抗生素耐藥性的潛在藥物。辛伐他汀甚至被認(rèn)為是一種新的輔助抗生素。在接受藥物治療的T2DM患者中，他汀類(lèi)藥物可降低感染風(fēng)險(xiǎn)。然而，大量的meta分析顯示，他汀類(lèi)藥物對(duì)感染或著感染相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有作用。

他汀類(lèi)藥物作為抗病毒藥物的討論也有一些，包括治療嚴(yán)重感染、流感和HIV。16個(gè)同一研究的meta分析表明，與單獨(dú)采用抗病毒藥物治療的患者相比，他汀類(lèi)藥物作為輔助療法對(duì)丙型肝炎患者的持續(xù)病毒應(yīng)答率改善31%。HCV感染患者接受他汀類(lèi)藥物治療后降低HCC、肝硬化和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

⑤他汀類(lèi)藥物的抗癌特性

大量的meta分析探討了他汀類(lèi)藥物在癌癥化學(xué)預(yù)防中的潛在作用，結(jié)果顯示他汀類(lèi)藥物可以降低結(jié)腸直腸癌(8-12%)、胃癌(27-44%)、血液病(19%)、肝臟(37-42%)、食道癌(14-28%)、卵巢癌(21%)和前列腺癌(7%)的風(fēng)險(xiǎn)。

他汀類(lèi)藥物不僅可以通過(guò)降脂作用發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，還可以通過(guò)其他幾種途徑調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)。他汀類(lèi)藥物具有多層次的抗癌功能，能調(diào)節(jié)分化信號(hào)、細(xì)胞粘附、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、DNA復(fù)制、血管生成以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)研究中，不同的他汀類(lèi)藥物表現(xiàn)出誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、產(chǎn)生細(xì)胞抑制和抗增殖作用以及增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)化療的抗癌特性、減弱癌細(xì)胞遷移和侵襲。所有上述特性對(duì)潛在的藥物再利用和他汀類(lèi)藥物作為化學(xué)預(yù)防或輔助藥物的應(yīng)用都具有越來(lái)越重要的意義?，F(xiàn)在的問(wèn)題是相關(guān)的研究和不同模型或者腫瘤細(xì)胞系的數(shù)據(jù)太分散，使得治療成為可能仍有差距和問(wèn)題，迫切需要進(jìn)行不同他汀藥物分子的直接比較和對(duì)比。

Zhou及其同事基于觀察性研究的87,127例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)綜述和網(wǎng)絡(luò)metta分析，結(jié)果表明他汀類(lèi)藥物治療與肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)病率降低有關(guān)。在7種不同的他汀類(lèi)藥物中，氟伐他汀在降低HCC風(fēng)險(xiǎn)方面有較好的療效。Yi等人最近的一項(xiàng)meta分析顯示，他汀類(lèi)藥物的使用與降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，這種相關(guān)性具有劑量依賴(lài)性，在亞洲和白人患者亞群中都有表現(xiàn)。另一項(xiàng)對(duì)24項(xiàng)研究的meta分析顯示，與未服用他汀類(lèi)藥物的患者相比，服用他汀類(lèi)藥物的患者發(fā)生原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，而服用瑞舒伐他汀的患者風(fēng)險(xiǎn)降低更為明顯。亞組分析顯示，與非高危人群相比，高?；颊呤褂盟☆?lèi)藥物的風(fēng)險(xiǎn)更低。

最近兩項(xiàng)涉及評(píng)估他汀類(lèi)藥物使用和結(jié)直腸癌預(yù)后觀察性研究的meta分析表明，在結(jié)直腸癌診斷之前和之后使用他汀類(lèi)藥物的處方顯示，他汀類(lèi)藥物使用與降低全因死亡率和癌癥特異性死亡率之間存在有益的相關(guān)性。

7項(xiàng)涉及5449名內(nèi)分泌相關(guān)婦科腫瘤患者研究的meta分析顯示，他汀類(lèi)藥物的使用與提高總體生存率的有關(guān)。目前的研究也為將他汀類(lèi)藥物用于改善子宮內(nèi)膜瘤和卵巢癌患者疾病特異性生存率和無(wú)進(jìn)展生存率提供了證據(jù)。

在不同的乳腺癌細(xì)胞系臨床前研究中，他汀類(lèi)藥物在促進(jìn)細(xì)胞凋亡、提高放射敏感性以及抑制細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散方面具有巨大的潛在作用。最近的一項(xiàng)大型meta分析結(jié)果表明，服用他汀類(lèi)藥物可以降低乳腺癌死亡率，包括乳腺癌特異性和全因死亡率。不同類(lèi)型他汀類(lèi)藥物的有效性各不相同——親脂性他汀類(lèi)藥物(洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀)都顯示出對(duì)乳腺癌患者有較強(qiáng)的保護(hù)作用，而親水性藥物(普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀)只能略微改善全因死亡率。另一項(xiàng)meta分析報(bào)告顯示，使用親脂他汀類(lèi)藥物，特別是辛伐他汀，可以改善乳腺癌患者的無(wú)反復(fù)性存活率。

毫無(wú)疑問(wèn)，全面的設(shè)計(jì)研究方案，評(píng)估他汀類(lèi)藥物作為輔助劑和放射線(xiàn)或化學(xué)增敏劑的前景是必要的?？紤]到親脂/親水特性，某些制劑針對(duì)特定癌癥類(lèi)型的靶向療效和首選暴露時(shí)間可能在腫瘤學(xué)中具有重要意義。

⑥他汀類(lèi)藥物的抗纖維化作用

在肝臟疾病患者中，深入研究了使用他汀類(lèi)藥物引起的慢性組織炎癥和遲發(fā)性肝纖維化。Meta分析為6項(xiàng)隊(duì)列研究，包括263,573例乙型或丙型肝炎患者和38,951例肝硬化患者。使用他汀類(lèi)藥物可使肝硬化風(fēng)險(xiǎn)降低42%，并具有劑量依賴(lài)性，在亞洲國(guó)家患者中藥效較為明顯。另一項(xiàng)慢性肝病患者服用他汀類(lèi)藥物的藥效的meta分析表明，這種藥物干預(yù)可能延緩肝纖維化的進(jìn)展，防止肝硬化肝失代償，降低CLD患者的全因死亡率。Kim等人的meta分析顯示，在肝硬化患者中，使用他汀類(lèi)藥物可使肝失代償風(fēng)險(xiǎn)降低46%和肝硬化患者的死亡率降低46%。根據(jù)在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)，研究顯示他汀類(lèi)藥物的使用可使靜脈曲張破裂出血或門(mén)靜脈高壓進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低27%。

⑦他汀類(lèi)藥物對(duì)腎功能的影響

他汀類(lèi)藥物不僅可以降低狼瘡和慢性腎病(CKD)患者的全因死亡率，還可以降低腎功能下降的速度。他汀類(lèi)藥物可以降低腎功能衰退的發(fā)生率。評(píng)價(jià)CKD患者腎功能研究的meta分析顯示，與對(duì)照組相比，使用他汀類(lèi)藥物患者的腎病患者的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)下降較慢，這種效果只在高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療中觀察到；但不能減少CKD患者的蛋白尿水平。11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)涉及543例糖尿病腎病患者的研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示他汀類(lèi)藥物可有效降低蛋白尿，但對(duì)eGFR或總蛋白尿無(wú)影響。143,888名非透析CKD患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧和meta分析，結(jié)果顯示患者蛋白尿的適度減少，eGFR的下降率也是中等水平，但對(duì)預(yù)防腎衰竭事件沒(méi)有作用。最近的生存meta分析顯示，他汀類(lèi)藥物改善腎移植受者的狀態(tài)和移植物存活率。然而，目前仍缺乏評(píng)價(jià)腎移植和透析患者的研究，或者開(kāi)展頭對(duì)頭比較不同他汀類(lèi)藥物的研究。

常規(guī)使用他汀類(lèi)藥物作為潛在的抗衰老藥物的主要局限性是大部分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)自最初心血管疾病高?；虼嬖谛难軉?wèn)題的患者，尤其在非白人群體和老年患者中，仍然缺乏證據(jù)。持續(xù)數(shù)十年治療的長(zhǎng)期結(jié)果及其可能的風(fēng)險(xiǎn)仍然未知。

05

老年多病和多藥聯(lián)合治療

嚴(yán)重慢性年齡相關(guān)疾病患者的聯(lián)合治療方案的混雜效應(yīng)

調(diào)節(jié)健康衰老和抑制年齡相關(guān)疾病或者異常狀態(tài)的藥物研究需要考慮大量的倫理限制和規(guī)則。當(dāng)然，最理想的情況是在健康人群中終生使用抗衰老物質(zhì)。評(píng)估抗衰老和延長(zhǎng)壽命的特性需要一生的時(shí)間來(lái)確定。此外，對(duì)于任何類(lèi)型的藥物，抗衰老藥物確實(shí)有副作用，所以那些健康人終生服用的處方在臨床試驗(yàn)中不被接受。然而，在長(zhǎng)期使用中已顯示其可靠的效應(yīng)和安全性的藥物，可能在初級(jí)預(yù)防研究中得到評(píng)估。例如，一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照STAREE試驗(yàn)(他汀類(lèi)藥物減少老年人事件的治療)預(yù)計(jì)將于2019年得出結(jié)果，該研究隨機(jī)選取沒(méi)有心血管疾病、癡呆、糖尿病或者影響生命的疾病的70歲及以上的個(gè)體，服用阿托伐他汀或安慰劑，評(píng)估他汀類(lèi)藥物對(duì)研究對(duì)象死亡率和功能狀態(tài)的作用。他汀類(lèi)藥物是一類(lèi)很有代表性的藥物，老年患者服用這類(lèi)藥物時(shí)有許多限制和考慮因素。因?yàn)榧{入臨床試驗(yàn)的患者數(shù)量不足(高齡通常是一個(gè)排除標(biāo)準(zhǔn))，75歲及以上的患者長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物的個(gè)體較少，導(dǎo)致臨床研究中研究對(duì)象不足；然而，現(xiàn)有的關(guān)于85歲及以上人群使用他汀類(lèi)藥物的數(shù)據(jù)不足以形成指導(dǎo)病人合理、安全使用他汀類(lèi)藥物的方針。

在不同患者群體中獲得的相互矛盾的結(jié)果，對(duì)于確定某些藥物對(duì)年齡相關(guān)疾病的預(yù)防作用是另一個(gè)復(fù)雜方面。Islam等人的一篇綜的結(jié)論是顯示他汀類(lèi)藥物對(duì)乳腺癌有預(yù)防作用的觀察性研究不能確定這些藥物具有一定的預(yù)防作用。這些研究人員強(qiáng)調(diào)了無(wú)法測(cè)量的混雜變量對(duì)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的影響，如肥胖、體育活動(dòng)、飲食、煙草和飲酒等。此外，目前有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，發(fā)達(dá)國(guó)家的一些癌癥趨勢(shì)反映了具有潛在化學(xué)預(yù)防作用的藥物廣泛而長(zhǎng)期的使用。因此，即使是來(lái)自全面設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)也沒(méi)有考慮到健康和治療的各個(gè)方面，而且可能也不能證明處方藥物的某些預(yù)防特性是合理的。

某些藥理學(xué)制劑的抗衰老特性的所有數(shù)據(jù)都是從大量的患者中獲得的，這些患者都曾接受過(guò)一種或多種藥物治療。在這些研究中，混雜和有爭(zhēng)議的結(jié)果可能部分地解釋了納入患者的多病性。因此，一方面，多病是一個(gè)理想的納入標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)殡S著年齡的增長(zhǎng)，健康狀況會(huì)不斷惡化，有必要評(píng)估某些藥物對(duì)幾種情況的潛在影響(即患有某些癌癥的T2DM患者如長(zhǎng)期使用二甲雙胍的2型糖尿病病人生存能力的提高)。另一方面，當(dāng)無(wú)法評(píng)估每種物質(zhì)本身的單獨(dú)作用時(shí)，研究人員得到的是混雜和非結(jié)論性的數(shù)據(jù)，多病是多個(gè)藥物處方的同義詞。許多老年慢性疾病患者需要聯(lián)合治療策略和多藥復(fù)方制劑的使用，提高依從性和藥物療效是常見(jiàn)的。這一問(wèn)題在老年患者人群中尤為突出，不同的研究表明，超過(guò)三分之一的老年患者同時(shí)接受五種以上的處方藥，這往往伴隨著一種或多種非處方藥或膳食補(bǔ)充劑的攝入。

Jyrkka及其同事的研究證實(shí)，80歲及以上的老年患者的多種藥物療法，即同時(shí)服用10種及以上處方藥物是5年死亡率的一個(gè)指標(biāo)。某些具有抗衰老特性的藥物可同時(shí)影響多種疾病，因此將幾種具有共同病理生理機(jī)制的疾病聚類(lèi)成組可能對(duì)研究和臨床實(shí)踐有益。

由Smith等人撰寫(xiě)的循證醫(yī)學(xué)綜述強(qiáng)調(diào)了這樣一個(gè)事實(shí)，即對(duì)多病及共病、復(fù)雜性、脆弱和脆弱性等相關(guān)概念，仍然缺乏可靠的定義。這就導(dǎo)致了對(duì)患者的錯(cuò)誤分類(lèi)，尤其是考慮到多病的異質(zhì)性時(shí)，可能會(huì)對(duì)干預(yù)的效果提供錯(cuò)誤的結(jié)論。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)通常包括年齡和伴隨的疾病限制，這使臨床醫(yī)生無(wú)法準(zhǔn)確描述潛在抗衰老物質(zhì)的整個(gè)作用范圍。研究中的患者經(jīng)常出現(xiàn)認(rèn)知能力下降、由于治療成本而缺乏依從性或僅僅部分遵守建議，使得評(píng)估長(zhǎng)期抗衰老藥物使用者的藥物作用的研究也可能因患者的自我報(bào)告而存在偏見(jiàn)。

此外，老年人群體長(zhǎng)期以來(lái)都存在著不一致的處方模式，包括具有副作用的需要處方開(kāi)具的藥物如他汀類(lèi)。臨床醫(yī)生往往慎重選擇已知副作用的藥物，同時(shí)擔(dān)心未研究過(guò)的老年患者群體中可能出現(xiàn)的藥物-藥物間的相互作用。

一些具有延長(zhǎng)壽命的制劑，常常影響多個(gè)促衰老靶點(diǎn)，并且在體內(nèi)研究中常出現(xiàn)有爭(zhēng)議的或者陰性結(jié)果。這一現(xiàn)象的一個(gè)恰當(dāng)?shù)睦颖环Q(chēng)為“抗氧化悖論”常用來(lái)解釋這種現(xiàn)象：活性氧和氧自由基參與衰老過(guò)程以及與年齡有關(guān)的疾病的病理機(jī)制，但是飲食中含有的大劑量的抗氧化劑沒(méi)有預(yù)防或治療作用。Biswas強(qiáng)調(diào)，通過(guò)補(bǔ)充抗氧化劑來(lái)降低人類(lèi)氧化應(yīng)激不成功的部分原因是缺乏可靠的可以檢測(cè)人體氧化還原狀態(tài)的生物標(biāo)志物。另一方面，ROS的選擇的靶點(diǎn)一般是有害的，特別是在癌癥中，ROS的產(chǎn)生在惡性細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)中起重要作用。然而，衰老的許多關(guān)鍵機(jī)制仍未發(fā)現(xiàn)，也未找到靶點(diǎn)，選擇成功率很低或者沒(méi)有希望的活性氧作為靶點(diǎn)恰好說(shuō)明我們對(duì)衰老相關(guān)知識(shí)的缺乏。

另一個(gè)在轉(zhuǎn)化過(guò)程中需要考慮的問(wèn)題是：我們?nèi)詻](méi)有可靠的衰老相關(guān)的生物標(biāo)志物-易于在患者中進(jìn)行評(píng)價(jià)，并且可以使我們對(duì)制劑的抗衰老作用得出明確結(jié)論的生物標(biāo)志物?；旧希瑥呐R床試驗(yàn)獲得的臨床相關(guān)依據(jù)是年齡相關(guān)的疾病的發(fā)生和進(jìn)展已經(jīng)發(fā)生，而不是衰老和年齡相關(guān)的功能自發(fā)下降的早期標(biāo)志，同時(shí)基于在這些疾病的預(yù)防治療中得到的結(jié)果。

結(jié)論和觀點(diǎn)

此外這些延長(zhǎng)動(dòng)物壽命的藥，在人類(lèi)還缺乏大規(guī)模、長(zhǎng)時(shí)間的治療數(shù)據(jù)，什么劑量最好？什么給藥方式最佳？有沒(méi)有適應(yīng)人群和禁忌人群......都還待更多研究。不過(guò)目前抗衰老臨床藥物的使用已經(jīng)邁出了第一步，未來(lái)聯(lián)合用藥可能會(huì)減少老年病的發(fā)生，并導(dǎo)致壽命的延長(zhǎng)。