二甲雙胍原本是用于治療Ⅱ型糖尿病的一線藥物，但近年來它在降糖、抗癌、解除免疫抑制、抗衰老，甚至是抗霧霾中展現(xiàn)出的助益作用，讓它也收獲了新時代神藥的美譽。

尤其是其抗衰老的作用，是最受矚目的方向之一。

2019年8月末，國際頂尖學(xué)期刊《Cell》上一項最新研究揭示了二甲雙胍抗衰老的全新機制——細(xì)菌信號通路直接介導(dǎo)了二甲雙胍的代謝，進(jìn)而影響了宿主的代謝和壽命，且這一作用與二甲雙胍引起的營養(yǎng)變化無關(guān)。

這項研究的結(jié)果可能有助于指導(dǎo)膳食指南或開發(fā)基因工程菌，用以增強二甲雙胍的有益作用。此外，它也提供了一個有價值的見解，證明二甲雙胍治療后Ⅱ型糖尿病患者可以比非糖尿病患者更健康、壽命更長。

研究名稱：Host-Microbe-Drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy

期刊：Cell

發(fā)表時間：2019年8月29日

IF：36.216

DOI:10.1016/j.cell.2019.08.003

二甲雙胍（Metformin）在臨床中的使用已經(jīng)超過80年，但它真正成為藥界網(wǎng)紅、躍上神壇卻是近三年的事兒——原本用于治療Ⅱ型糖尿病的一線藥物，突然又有了降糖、抗癌、解除免疫抑制、抗衰老，甚至是抗霧霾等多種神奇作用。

其中，抗衰老也是最受矚目的方向之一。早期多項試驗已經(jīng)表明，補充特定劑量的二甲雙胍，在線蟲、小鼠等模型中成功減緩了衰老，延長了壽命。

為什么一個原本普通的糖尿病藥物搖身一變，就成了“長壽仙丹”呢？

2019年8月末，國際頂尖學(xué)期刊《Cell》上一項最新研究給了我們答案：二甲雙胍之所以能夠調(diào)節(jié)生物體壽命，其核心可能在于它與細(xì)菌代謝物胍丁胺（Agmatine）增加有關(guān)，從而改變了宿主的代謝和壽命。

這一結(jié)論源自于一種高通量“宿主-微生物-藥物-營養(yǎng)”四向篩選模型——為了理清飲食、藥物和腸道微生物群背后復(fù)雜的相互作用，該研究團(tuán)隊此次特別開發(fā)了這種全新的篩選技術(shù)。

具體來說，該研究的成果包括以下幾個方面：

1）二甲雙胍對宿主代謝和壽命的影響，受細(xì)菌信號通路調(diào)控，但糖類可以抵消這種影響

在對接受和不接受二甲雙胍治療的大腸桿菌進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療明顯與特定KEGG通路有關(guān)；其中，關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子有4種，分別為Crp 、Cra、ArgR和NtrC。但只有細(xì)菌Crp和ArgR的缺失會顯著降低蠕蟲Pacs-2::GFP的上調(diào)。

這些證據(jù)，表明了二甲雙胍對宿主新陳代謝和壽命的影響受細(xì)菌信號通路調(diào)控。

二甲雙胍對宿主代謝和壽命的影響受細(xì)菌的PTS-Crp信號通路調(diào)節(jié)。A圖為大腸桿菌中PTS-Crp信號通路示意圖；F圖為Crp在大腸桿菌OP50中呈劑量依賴性上調(diào)，可延長蠕蟲的壽命；I圖為二甲雙胍可延長在含有大腸桿菌OP50的培養(yǎng)基上生長的果蠅的壽命，但不包括OP50 的?crp突變體（圖J）

值得大家注意的是，補充葡萄糖——一種已知的細(xì)菌cAMP-CRP信號抑制劑，則會抵消二甲雙胍對宿主中Pacs-2::GFP激活和延長壽命的效果。同樣，使用具有多個（?ptsH?ptsI?crr）或單個（?crr）PTS蛋白或腺苷酸環(huán)化酶(?cyaA)也能消除二甲雙胍對壽命的影響。

這或許就能解釋，為什么在過去多項研究中，盡管二甲雙胍在延長多種生物的壽命中都展現(xiàn)了驚人的能力，卻獨不能延長果蠅的壽命。

“事實證明，果蠅的典型實驗食物富含糖分。除去糖分后，我們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對大腸桿菌感染的果蠅其實也有積極作用”，本文的作者Helena Cochemé博士提到。

（這一發(fā)現(xiàn)也恰好說明抗糖化來抗衰老是有道理的，所以真的要少吃碳水少吃糖

2）細(xì)菌來源的Agmatine，是二甲雙胍對宿主代謝和壽命影響的基礎(chǔ)，與營養(yǎng)變化無關(guān)

除了糖能阻斷，這條細(xì)菌調(diào)控通路還有什么特別的地方呢？

簡單來說，就是積累了大量的細(xì)菌代謝物胍丁胺（Agmatine）——它與宿主的代謝和壽命直接相關(guān)。

充足的Agmatine能夠延遲蠕蟲的發(fā)育和繁殖能力，上調(diào)了Pacs-2::GFP的表達(dá)，延長壽命；而缺乏Agmatine時（如細(xì)菌的某些突變型?speB、?adiA?astA?speA?speB等，天然的就不能產(chǎn)生Agmatine），即使補充二甲雙胍，也不能延長壽命，其大分子營養(yǎng)成分也沒有區(qū)別。

換句話說，二甲雙胍對宿主代謝和壽命影響的基礎(chǔ)在于Agmatine，而不是由二甲雙胍引起的營養(yǎng)變化導(dǎo)致的。

3）四類細(xì)菌與Agmatine大量生產(chǎn)直接相關(guān)

在弄清了Agmatine的這一關(guān)鍵成分之后，將線蟲身上的這一發(fā)現(xiàn)推及到人類模型中，還有幾處關(guān)鍵。

首先，研究人員在1258名受試者中，探索了二甲雙胍治療是否能提高Ⅱ型糖尿病患者體內(nèi)的Agmatine產(chǎn)量。結(jié)果顯示，經(jīng)過二甲雙胍治療后的Ⅱ型糖尿病患者體內(nèi)的Agmatine產(chǎn)量要遠(yuǎn)多于未經(jīng)治療的Ⅱ型糖尿病患者，甚至多于健康的肥胖和瘦人。

即使在考慮了體重指數(shù)和年齡的情況下，Agmatine的產(chǎn)生仍然與二甲雙胍治療密切相關(guān)。

建模顯示，這些Agmatine主要由埃希氏菌屬（Escherichia）、擬桿菌屬（Bacteroides）、腸桿菌屬（Enterobacter）、檸檬酸桿菌屬（Citrobacter）產(chǎn)生——它們也是在二甲雙胍治療后患者體內(nèi)豐度更高的菌種。

此外，值得注意的是，在Agmatine的合成中，還產(chǎn)生了大量的副產(chǎn)物，其中還包括我們熟悉的短鏈脂肪酸乙酸和丙酸。

二甲雙胍通過促進(jìn)脂肪酸氧化調(diào)節(jié)宿主代謝和壽命

這一研究表明，Agmatine在調(diào)節(jié)二甲雙胍的作用中起著關(guān)鍵作用。它可以選擇性的改變?nèi)祟惸c道微生物結(jié)構(gòu)來改善與Ⅱ型糖尿病相關(guān)的微生態(tài)失調(diào)。

“我們的研究結(jié)果闡明了飲食、微生物群和宿主之間復(fù)雜的相互作用，以及它是如何響藥物療效的。這項研究的結(jié)果可能有助于指導(dǎo)膳食指南或開發(fā)基因工程菌，用以增強二甲雙胍的有益作用。此外，它也提供了一個有價值的見解，證明二甲雙胍治療后Ⅱ型糖尿病患者可以比非糖尿病患者更健康、壽命更長?！?/p>

另一方面，由于目前無法通過模型生物或人類體內(nèi)的微生物來測量Agmatine的產(chǎn)量，未來可能還需要在Agmatine與二甲雙胍治療對Ⅱ型糖尿病患者壽命的影響中開展更大規(guī)模的試驗。