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人生小哲理 靜下心來 潛心研究 我們將走的更遠 正文
編輯：T.Shen 來源：生物谷 在過去的一年里，科學(xué)家們在腫瘤免疫療法研究領(lǐng)域取得了哪些重要的研究成果呢？本文中，小編對相關(guān)重要的研究成果進行整理，分享給大家！ 01 闡明T細胞“耗盡”機制，改善癌癥免疫效果 ——Immunity 近日，刊登在國際雜志Immunity上的一項研究報告中，埃默里大學(xué)的科學(xué)家們通過對免疫細胞“耗盡”（exhausted）進行研究，為如何完善癌癥免疫療法提供了新的線索。研究人員對小鼠機體中耗盡的CD8+T細胞進行研究：當(dāng)存在持續(xù)性病毒感染或癌癥時，CD8+T細胞就會失去抵御疾病的能力，同時還會在其表面展示出抑制性檢查點蛋白（比如PD-1）。PD-1能被癌癥免疫療法藥物靶向作用，比如派姆單抗和納武單抗等，其能促進CD8+T細胞重新獲能攻擊并殺滅感染的細胞和癌癥。 圖片來源：Emory University 目前這些藥物已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用來治療多種類型癌癥，然而有些腫瘤并不會對其產(chǎn)生反應(yīng)，對耗盡的CD8+T細胞進行研究或能幫助理解如何利用自身的免疫系統(tǒng)來抵御癌癥或慢性感染。 研究人員發(fā)現(xiàn)，耗盡的細胞并不都是一樣的，耗盡的T細胞池中的多樣性或能幫助解釋機體對癌癥免疫療法反應(yīng)的可變性。尤其是，研究者觀察到了一類干細胞樣細胞，其能不斷增殖以對PD-1阻斷藥物產(chǎn)生反應(yīng)，同時一種更具分化特性的耗盡細胞群則會保持失活狀態(tài)，這些干細胞樣細胞能夠維持耗盡T細胞群，但并不會殺滅病毒感染的細胞或腫瘤細胞。 [1]William H. Hudson et al, Proliferating Transitory T Cells with an Effector-like Transcriptional Signature Emerge from PD-1+ Stem-like CD8+ T Cells during Chronic Infection, Immunity(2019). 02 溶瘤病毒協(xié)助除腫瘤，有望開發(fā)新型免疫法 ——Immunity 盡管CTL細胞可使用許多不同效應(yīng)途徑，殺死受感染或者癌變的細胞，但是，它們通常不能有效地清除實體瘤。在某些情況下，T細胞根本無法進入致密的腫瘤組織。T細胞衰竭，無法發(fā)揮效應(yīng)功能。腫瘤通過減少組織的氧合作用和養(yǎng)分，極大地改變它們的局部環(huán)境，從而使得T細胞代謝不足并阻止這些細胞發(fā)揮功能。可以通過對T細胞進行代謝重編程，以增加葡萄糖攝取或保持線粒體功能，從而增強抗腫瘤反應(yīng)。 為了在腫瘤微環(huán)境中維持抗腫瘤T細胞，來自美國匹茲堡大學(xué)的研究人員利用瘦素重編程T細胞代謝，研究結(jié)果發(fā)表在Immunity 期刊上。瘦素在代謝和肥胖中起主要作用。利用瘦素受體在T細胞中的穩(wěn)態(tài)表達以及在腫瘤浸潤T細胞中的上調(diào)表達，這些研究人員首次證實外源性瘦素體外孵育可增強T細胞代謝和增殖。 將溶瘤牛痘病毒（VACV，一種溶瘤病毒）直接注射到小鼠腫瘤中實現(xiàn)瘦素局部遞送，就可改善T細胞到腫瘤中的招募和提高T細胞線粒體含量。與注射對照VACV相比，注射表達瘦素的VACV可將荷瘤小鼠的生存期延長大約10天。表達瘦素的VACV可以促進記憶CD8+T細胞產(chǎn)生，從而阻止繼發(fā)性腫瘤攻擊。 通過溶瘤病毒將代謝修飾分子局部遞送到腫瘤微環(huán)境中取得有希望的結(jié)果，這就為癌癥免疫療法開辟了新的途徑。 [2]Dayana B. R et al. Oncolytic Viruses Engineered to Enforce Leptin Expression Reprogram Tumor-Infiltrating T Cell Metabolism and Promote Tumor Clearance. Immunity, 2019, 03 科學(xué)家開發(fā)出新型腫瘤免疫療法新靶點 ——Cell 腫瘤免疫療法給癌癥治療帶來了革命性的變革，然而很多腫瘤并沒有反應(yīng)。近日，耶魯大學(xué)科學(xué)家們通過研究對T細胞中2萬個人類基因進行全基因組篩選，鑒別出了多個新型候選基因，能促進機體免疫系統(tǒng)攻擊多種類型的腫瘤，相關(guān)研究結(jié)果刊登在國際雜志Cell 上。 圖片來源：Yale University 免疫療法對于所有患者并非都有效果，大約70%-80%的患者對療法并無反應(yīng)。從基因?qū)用孢M行研究，來分析哪些基因主要負責(zé)腫瘤生長，同時尋找開發(fā)新型癌癥療法的潛在靶點。很多免疫療法都基于抑制PD1基因而開發(fā)，PD-1能抑制T細胞動員并攻擊腫瘤細胞的能力，這些療法明顯提高了多種類型癌癥患者的存活率，比如黑色素瘤和肺癌等，然而即便在這些癌癥中，也僅有30%-40%的患者對免疫療法能產(chǎn)生反應(yīng)。 對于大多數(shù)癌癥類型而言，患者的反應(yīng)率在20%以下，某些惡性腫瘤患者的反應(yīng)率甚至在10%以下。 研究人員利用CRISPR技術(shù)敲除小鼠基因，來觀察哪種基因?qū)C體免疫系統(tǒng)對腫瘤產(chǎn)生的反應(yīng)效應(yīng)最大，DHX37基因其能夠抑制小鼠機體中CD8+T細胞對腫瘤的反應(yīng)，當(dāng)DHX37基因被編輯后，患三陰性乳腺癌的小鼠機體中的腫瘤尺寸會明顯下降。 一旦消除了免疫系統(tǒng)的“制動器”，CD8+T細胞就會攻擊腫瘤。目前，研究人員篩選基因評估對多種腫瘤的效應(yīng)，同時希望開發(fā)出有效抵御這些靶點的新型免疫療法制劑。 [3]Matthew B. D et al. Systematic Immunotherapy Target Discovery Using Genome-Scale In Vivo CRISPR Screens in CD8 T Cells, Cell(2019) 04 發(fā)現(xiàn)新“別吃我”，新型免疫療法將來臨 ——Nature 刊登在國際雜志Nature上的一項研究報告中，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的信號，癌癥可以逃避免疫系統(tǒng)的檢測和破壞。在植入人類腫瘤的老鼠體內(nèi)阻斷這種信號，可以讓免疫細胞攻擊癌細胞。阻止其他'不要吃我'的信號，已經(jīng)成為其他可能的抗癌療法的基礎(chǔ)。通常，巨噬細胞會檢測到癌細胞，然后吞噬它們。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)，細胞膜表面蛋白可以告訴巨噬細胞不要吞噬它們。這種蛋白阻止免疫系統(tǒng)攻擊正常細胞，但是癌細胞也可以利用這些'不要吃我'的信號來躲避免疫系統(tǒng)。 癌細胞利用PD-L1、CD47保護自己免受免疫細胞的侵襲。阻斷CD47的抗體正在臨床試驗中。以PD-L1或PDL1受體為靶點的癌癥治療正在臨床得到應(yīng)用。斯坦福大學(xué)的研究人員，CD24的蛋白也可以作為'不要吃我'的信號，并被癌細胞用來保護自己。 他們將人類乳腺癌細胞植入老鼠體內(nèi)。當(dāng)CD24信號被阻斷時，小鼠免疫系統(tǒng)中的巨噬細胞就會攻擊癌細胞。 研究人員希望，阻斷CD24信號傳導(dǎo)的療法將追隨抗CD47療法的腳步，首先在臨床前試驗中進行安全性測試，然后在人體進行安全性和有效性的臨床試驗。 [4]CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cance immunotherapy，Nature(2019) 05 工程化細菌變身“特洛伊木馬”有效抑制腫瘤 ——Nature Medicine 在過去十年里，腫瘤免疫療法給癌癥治療帶來了革命性的變化，但僅有一小部分實體瘤會對這種療法產(chǎn)生反應(yīng)，系統(tǒng)性的治療會給患者帶來明顯的副作用。因此，設(shè)計出一種能在實體瘤中誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)且不引發(fā)全身毒性的方法，或許是目前研究人員所面臨的巨大挑戰(zhàn)。 近日，刊登在國際雜志Nature Medicine上的一項研究報告中，哥倫比亞大學(xué)的研究人員，通過對一種非致病菌進行工程化修飾，使其能夠在實體瘤中定植，并且能夠安全地提供有效的免疫療法，非致病菌或能扮演“特洛伊木馬”來幫助抵御腫瘤。 研究者指出，這種新型療法不僅能夠使淋巴瘤小鼠模型集體的腫瘤完全消退，還能夠有效控制機體遠端并未進行注射的腫瘤病變。 [5]Sreyan Chowdhury, Samuel Castro, Courtney Coker, et al. Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity, Nature Medicine(2019). 06 操縱干擾素信號，讓腫瘤免疫療法變得更有效 ——Cell 來自美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種關(guān)鍵信號通路可被癌細胞用來抑制免疫系統(tǒng)。可以作為一種預(yù)測患者對免疫療法應(yīng)答的生物標(biāo)志物。改變這種平衡對治療本身產(chǎn)生潛在影響，因為在多種臨床前癌癥模型中，阻斷癌細胞中的這種信號有助于免疫細胞抵抗腫瘤。 相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Cell期刊上，標(biāo)題為“Opposing Functions of Interferon Coordinate Adaptive and Innate Immune Responses to Cancer Immune Checkpoint Blockade”。 研究重點關(guān)注干擾素（IFN）信號通路。干擾素通常有助于激活免疫系統(tǒng)來保護細胞免受病毒入侵，因為它們實際上干擾了病毒的傳播能力。同時，干擾素也會抑制免疫系統(tǒng)。研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)干擾素抑制免疫系統(tǒng)時，癌細胞會攔截并操縱這種信號。然而，當(dāng)允許干擾素向免疫系統(tǒng)發(fā)送信號時，免疫細胞能夠完成它們的任務(wù)并殺死腫瘤。干擾素信號如何傳遞到免疫細胞和癌細胞之間的平衡，可能為免疫療法是否有效提供一種生物標(biāo)志物。 阻斷腫瘤中的干擾素信號僅會留下“放行”信號，從而激活免疫系統(tǒng)來攻擊癌癥。當(dāng)科學(xué)家們在接受PD-1抑制劑或CAR-T細胞治療的黑色素瘤、乳腺癌和結(jié)直腸癌的臨床前模型中測試這種觀點時，情況正是如此。 下一步就是，找出新的和安全的方法來讓干擾素的“放行”信號更強，或阻斷干擾素的“停止”信號。一項臨床試驗測試表明針對肺癌患者的第二種方案（即阻斷干擾素的停止信號）已在賓夕法尼亞州招募患者（NCT03425006）。 [6]Joseph L. Benci et al. Opposing Functions of Interferon Coordinate Adaptive and Innate Immune Responses to Cancer Immune Checkpoint Blockade. Cell, 2019, 07 重大發(fā)現(xiàn)！靶向鐵死亡有望增強免疫療法療效 ——Nature 來自美國密歇根大學(xué)和Cayman Chemical公司的研究人員研究了一種新的細胞死亡類型，即鐵死亡（Ferroptosis）。鐵死亡在腫瘤細胞中發(fā)生，且在腫瘤免疫中發(fā)揮作用。靶向鐵死亡這一途徑有潛力讓免疫療法-更加有效。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年5月9日的 Nature 期刊上，論文標(biāo)題為“CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy”。 鐵死亡是一種細胞死亡形式，不同于細胞凋亡。它依賴于鐵，但知之甚少。它參與大腦和腎損傷。這項研究是首次將它與免疫介導(dǎo)的癌細胞死亡相關(guān)聯(lián)在一起。 以前人們并不知道鐵死亡與癌細胞死亡或免疫細胞有關(guān)。這將為科學(xué)家們探索開辟了一個巨大的窗口。這些研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)免疫療法增強T細胞的活性時，這會增加腫瘤細胞中的氧化脂質(zhì)水平，從而導(dǎo)致鐵死亡。基于對小鼠和人癌細胞的研究，增加的鐵死亡會讓免疫療法更有效地殺死癌癥。 當(dāng)免疫療法增強T細胞的活性時，這會增加腫瘤細胞中的氧化脂質(zhì)水平，從而導(dǎo)致鐵死亡?；趯π∈蠛腿税┘毎难芯浚黾拥蔫F死亡會讓免疫療法更有效地殺死癌癥。 當(dāng)讓小鼠接受免疫治療藥物免疫檢查點抑制劑與鐵死亡致敏劑聯(lián)合治療時，對腫瘤生長的影響顯著強于單獨使用其中的一種藥物試劑。這些研究人員得出結(jié)論，聯(lián)合使用鐵死亡致敏劑和免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生強烈的免疫反應(yīng)，這種免疫反應(yīng)通過促進鐵死亡來對抗腫瘤。在接受免疫療法治療的癌癥患者中，鐵死亡的跡象與治療的益處相關(guān)。 [7]eimin Wang et al. CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy. Nature, 2019 08 阻斷TNF，增強免疫療法療效，降低副作用 ——Nature 最近，研究人員提出了一種治療癌癥的新方法，即使用聯(lián)合免疫療法解決療效和毒性的問題。臨床策略包括阻斷腫瘤壞死因子（TNF），同時聯(lián)合免疫治療(抑制PD-1和CTLA-4等其他“減緩”免疫反應(yīng)的蛋白)，相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在Natrue 雜志上。 PD-1和CTLA-4是一種免疫細胞蛋白(T細胞)，負責(zé)防止免疫細胞破壞癌細胞。因此，它們在控制免疫系統(tǒng)中扮演著“剎車”的角色。通過抑制這些分子，“剎車”被打開，機體的防御系統(tǒng)被激活。腫瘤壞死因子(TNF)可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)某些腫瘤細胞的破壞，并激活免疫系統(tǒng)中的白細胞。 研究表示，腫瘤壞死因子的免疫調(diào)節(jié)功能是可有可無的，甚至在某種程度上對這種聯(lián)合免疫療法有害。我們已經(jīng)在這些動物模型中證實，免疫治療前，預(yù)防性阻斷TNF可以避免不良反應(yīng)，提高治療效果。這使我們能夠更好地調(diào)整藥物的劑量，從而達到更強的抗腫瘤效果。 [8]Elisabeth Perez-Ruiz et al,Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy, Nature (2019) 09 增強抗腫瘤反應(yīng)，反應(yīng)率提高將近100% ——Nature 腫瘤免疫療法，已徹底改變了對許多癌癥類型的治療。比如，大約40％的黑色素瘤患者對免疫療法作出反應(yīng)，從而能夠讓免疫系統(tǒng)中的T細胞能夠攻擊癌細胞和控制疾病。來自清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院和中國科學(xué)院基因所及芝加哥大學(xué)的研究人員以小鼠為研究對象，證實他們能夠通過啟動一條平行的途徑，將腫瘤控制率由大約40%提高到將近100%，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Nature期刊上。論文標(biāo)題為“Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells”。 DC細胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，主要功能是加工抗原，并將它們呈遞給T細胞。同時，DC細胞起著信使的作用，將先天性免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)連接在一起。然而，一種稱為YTHDF1的蛋白影響樹突細胞對抗原的加工。這種蛋白是何川博士在2015年發(fā)現(xiàn)和鑒定出的。YTHDF1控制著破壞潛在腫瘤抗原的蛋白酶水平。這限制了將它們呈遞給T細胞。這種限制是一個問題。不過，當(dāng)這些研究人員清除了樹突細胞中的YTHDF1時，這些細胞增強了它們吞噬抗原肽的能力，降解它們并將它們呈遞給T細胞。 這為對免疫檢查點抑制劑反應(yīng)不佳的患者開辟了一種潛在有效的腫瘤治療方，也為免疫系統(tǒng)提供了一套全新的靶標(biāo)：從一系列新的抗原到潛在的抗癌疫苗。 [9]Dali Han et al. Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A and YTHDF1 in dendritic cells. Nature, 2019 10 增加膠原蛋白親和力可改善腫瘤免疫療法 ——Science 子刊 基于免疫檢查點抑制劑（CPI）和IL-2的腫瘤免疫療法正變得越來越普遍，因為它們具有激活自身免疫系統(tǒng)以對抗腫瘤的能力。然而，全身性的免疫系統(tǒng)激活方法是有風(fēng)險的，免疫療法通常伴隨著嚴(yán)重不良事件。 為了解決這個問題，研究人員針對滲漏于腫瘤血管系統(tǒng)外的，暴露于血液成分中的腫瘤基質(zhì)膠原蛋白，通過偶聯(lián)（針對抗體）或重組融合（針對細胞因子）與血液蛋白VWF（von Willebrand factor）的A3結(jié)構(gòu)域的膠原蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域（CBD）結(jié)合在一起，讓免疫檢查點抑制劑（CPI）---抗CTLA4抗體（αCTLA4）+抗PD-L1抗體（αPD-L1）---和細胞因子IL-2靶向腫瘤，從而在局部發(fā)揮作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上。 蛋白VWF的A3結(jié)構(gòu)域可用于改善具有高轉(zhuǎn)化潛力的全身施用的腫瘤藥物的安全性和有效性。其論文標(biāo)題為“Targeted antibody and cytokine cancer immunotherapies through collagen affinity”。 [10]Jun Ishihara et al. Targeted antibody and cytokine cancer immunotherapies through collagen affinity. Science Translational Medicine, 2019 匯總：近期國內(nèi)干細胞領(lǐng)域相關(guān)政策 |
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